Оригинал здесь

¹Факультет семейной и общественной медицины, медицинcкий колледж при Университете Аризоны, 1450 N Cherry, MS 245052, Tucson, AZ 85719, USA
²Медсестринский колледж при Университете Аризоны, Tucson, AZ, USA
^*Адрес для переписки: Department of Family and Community Medicine, University of Arizona College of Medicine, 1450 N Cherry, MS 245052, Tucson, AZ 85719, USA

АБСТРАКТ

ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ

В данной статье предлагается оригинальная модель действия гомеопатического лекарства на живые системы. Исследования показывают, что гомеопатические лекарства (а) содержат измеримый источник и наночастицы кремнезема, рассеянные однородно в коллоидном растворе, (b) действуют путем модуляции биологической функции реагирования на стресс в аллостатической сети, (с) вызывают двухфазное действие в живых системах посредством зависящей от организма адаптации и эндогенно усиленных эффектов, и (d) укрепляют системную устойчивость.

ОБСУЖДЕНИЕ

Предполагаемые активные компоненты гомеопатических лекарств — наночастицы исходного лекарственного вещества в водном коллоидном растворе, а не лекарство в балк-форме. (Вещество в балк-форме, или объемное вещество, — вещество в привычной для нас форме, свойства которого объясняются свойствами составляющих его молекул и особенностями их взаимодействия. — Прим. перев.) Наночастицы имеют уникальные биологические и физико-химические свойства, в том числе повышенную каталитическую активность; являются адсорбентами белка и ДНК; обладают биодоступностью; обеспечивают щадящую дозу; оказывают электромагнитные и квантовые эффекты, отличные от эффектов материалов в балк-форме. Тритурация и/или встряхивания жидкости в процессе классической подготовки гомеопатических лекарств создают "нисходящую" наноструктуру. Растения могут биосинтезировать наноструктуры кремнезема, подобные присутствующим в лекарствах. Наночастицы стимулируют гормезис, низкие дозы вызывают благотворный адаптивный ответ.

Гомеопатические лекарства, назначенные в низких дозах с временны́ми интервалами, действуют как биологические сигналы, стимулирующие аллостатический биологический сетевой ответ организма на стресс, вызывая нелинейные модуляторные самоорганизующиеся изменения. Потенциальные механизмы включают в себя зависящую от времени сенсибилизацию  — тип адаптивной пластичности/метапластичности, инициирующую прогрессивное усиление ответов хозяина, которые меняют свое направление и колеблются в физиологических пределах. Для мобилизации гормезиса и зависящей от времени сенсибилизации, лекарство должно быть оценено в организме как заметный, но низкоуровневый, несущий оригинальную угрозу стресс-фактор, или как нарушение гомеостаза всего организма. Наночастицы кремнезема адсорбируют исходное лекарственное вещество и усиливают его действие. Своевременно назначенная доза вызывает праймированный болезнью компенсационный разворот направления неадекватной динамики аллостатической сети, тем самым способствуя устойчивости и восстановлению от болезни. (Прайминг — влияние прежнего контекста на скорость опознания связанных с ним стимулов. — Прим. перев.)

ВЫВОДЫ

Гомеопатические лекарства рассматриваются как источник наночастиц, которые мобилизуют гормезис и зависящую от времени сенсибилизацию посредством нефармакологических воздействий на специфические биологические адаптивные и усиливающие ответ (амплификационные) механизмы. Наноприрода гомеопатических лекарств создает их отличие от обычных объемных лекарств по структуре, морфологии и функциональным свойствам. Результаты могут зависеть от способности организма реагировать на гомеопатическое лекарство как оригинальный стрессор или гетеротипическую биологическую угрозу, инициируя развороты кумулятивной, перекрестно-адаптированной биологической дезадаптации, лежащей в основе заболевания, в аллостатической сети реагирования на стресс. Системная устойчивость улучшится. Предлагаемая в данной статье модель создает основу для ориентированного на эту теорию исследования роли наноматериалов в живых системах, механизмов действия гомеопатических лекарств и трансляционного использования наномедицины. (Трансляционными называют такие научные исследования, которые облегчают использование результатов фундаментальной науки в практических приложениях. — Прим. перев.)

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

Гомеопатия, наночастицы, кремнезем, эпитаксия, гормезис, перекрестная адаптация, зависящая от времени сенсибилизация, метапластичность, аллостаз, комплексная адаптивная система, сетевое реагирование на стресс, устойчивость, наномедицина

ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ

Цель данной работы — предложить модель, которая объясняет, как гомеопатические лекарства действуют на живые системы (рис. 1).

Рис. 1 Модель действия гомеопатического лекарства на основе наночастиц: гормезис, аллостатическая перекрестная адаптация и зависящая от времени сенсибилизация нелинейной медиаторной сети реагирования на стресс

Конвенциональные научные исследования показывают, что классически приготовленные гомеопатические лекарства: (A) содержат измеримые наночастицы источника (НЧ) и/или наночастицы кремнезема с адсорбированными исходными материалами^1–4, которые гетерогенно рассеяны в коллоидном растворе; (B) действуют путем модуляции биологической функции в аллостатической сети реагирования на стресс^5–6, включая цитокины, окислительный стресс, экспрессию белков теплового шока^7–8, а также функции иммунной, эндокринной, метаболической, вегетативной и центральной нервной систем^9–10; (C) вызывают двухфазное действие на адаптивную пластичность живых систем^11–15 посредством зависящих от организма эндогенно усиленных, а не агентозависимых, фармакологических эффектов¹⁶. Действие наночастиц гомеопатических лекарств включает в себя зависящие от состояния и времени адаптивные изменения^{7–8, 17–20} в сложном адаптирующемся организме^19–22. Основной клинический результат заключается в (D) улучшении системной устойчивости к будущим экологическим стрессорам и восстановлении и возвращении к нормальному здоровому гомеостатическому функционированию²³. Болезнь исчезает как косвенный результат изменения динамики системы, поддержанной в своем первоначальном проявлении^21–22, а не как прямой результат подавления симптомов органов-мишеней.

Предложено много теорий для объяснения действия гомеопатических лекарств, например, постоянная память уникальных структур воды, кластеры вода-этанол, эпитаксия и нанопузырьки^24–32, образующиеся из стеклянной тары кремниевые кристаллы и структуры⁴, электромагнитное воздействие³³, биологические сигналы⁹, квантовая макрозапутанность^34–35, нелинейная динамика сложных систем^{13, 19, 20}, стрессорные эффекты и гормезис^{36, 38}. Настоящая модель "наночастицы — перекрестная адаптация — сенсибилизация" включает в себя многие концептуальные положения и эмпирические выводы из всего корпуса ранее выполненных работ, опирается на них и предлагает их всеобъемлющий синтез для дальнейшего систематического исследования³⁹.

Гомеопатия представляет собой более чем двухсотлетнюю систему комплементарной и альтернативной медицины (CAM), разработанную немецким врачом д-ром мед. Самуэлем Ганеманом. Эта область имеет хорошо сформулированную практическую теорию⁴⁰, обширную клиническую литературу с описанием случаев⁴¹, высокий уровень удовлетворенности пациентов^42–43 и растущую современную исследовательскую базу^44–45.

Тем не менее на фоне других методов альтернативного лечения гомеопатия вызывает сильный скептицизм, в значительной степени из-за природы своих лекарственных средств (гомеопатических лекарств). Классический процесс приготовления гомеопатических лекарств включает в себя растирания с лактозой и/или серийные разведения в водном растворе этанола, а также последовательные встряхивания (энергичные повторяющиеся циклы встряхивания с помощью руки или стандартизированного механического рычага, стучащего о твердую поверхность) в стеклянных флаконах, содержащих водный раствор этанола⁴⁰. Обычно разведение состоит из 1 части исходного вещества и 9 частей растворителя (1/10, десятичные, D или X потенции) и 1 части исходного вещества и 99 частей растворителя (1/100, сотенные потенции, или C). Исходное вещество имеет, как правило, растительную, минеральную или животную природу.

После выполнения последовательных шагов разведения и растирания с лактозой и/или встряхивания в жидком растворителе, низкие потенции гомеопатического лекарства, полученные из материнской настойки, т. е. от 1X до 23X или от 1С до 11С, теоретически должны по-прежнему содержать молекулы исходного материала в балк-форме, а также наночастицы исходного вещества^{3, 46}. Теоретически также предполагается, что при дальнейшем повторении шагов разведения в истинном разведении будет оставаться все меньше и меньше молекул исходного материала, пока в конце концов их не останется в растворе вообще, когда превышено число Авогадро (6 х 10²³), т. е. в потенциях выше 24X, или 12С. Обычный клинический химический анализ может в лучшем случае найти относительно низкое число молекул исходного вещества в балк-форме в лекарствах низких потенций и вообще не обнаруживает их в высоких потенциях. В результате конвенциональные ученые-медики и химики отказываются от признания правдоподобности гомеопатии из-за предположительного отсутствия молекул исходного материала в балк-форме, которые могли бы оказывать "обычный" фармакологический дозозависимый эффект. Согласно стандартной клинической фармакологии более низкие "дозы" вещества в балк-форме должны оказывать меньший эффект или вообще не оказывать никакого биологического эффекта.

Это представление выглядит верным, если верны основные предположения, то есть если бы гомеопатические препараты были обычными растворенными и разбавленными химическими препаратами в балк-форме в обычном (истинном) растворе, которые могут действовать только фармакологически⁴⁷ с линейной связью доза-реакция. Однако тритурация и процедура встряхивания при классическом приготовлении гомеопатических лекарств могут на самом деле быть грубыми ручными методами создания "нисходящей" структуры наночастиц исходного материала. Размер стороны наночастицы изменяется в диапазоне от 1 нанометра (нм) до 1000 нм или более, хотя большинство исследований наночастиц фокусируется на особых свойствах, приобретаемых наночастицами, имеющими размер менее 100 нм⁴⁸. Тритурация с помощью ступки и пестика является ручным методом механического измельчения или дробления, подобно шаровой мельнице, используемой в современных нанотехнологиях^49–50. Как и современные нанотехнологические методы микрофлюидизации (смешивание путем сталкивания противоположных струй жидкости. — Прим. перев.)^51–52, разрушение ультразвуком^53–54 и использование вихревого эффекта⁵⁵, встряхивания, совершаемые вручную, приводят к интенсивной турбулентности, столкновениям частиц и действию в разведении поперечных сил, которые отламывают все более мелкие частицы исходного лекарственного материала, а также кремнезема из стенок стеклянного контейнера или флакона¹. Совокупное действие этих механических процедур, приводящих к образованию наночастиц⁵⁴, может изменить свойства лекарства^{26, 30, 32}, образуя наночастицы в исходном лекарственном веществе^2–3, а также кристаллы кремнезема и аморфные наночастицы^{3–4, 32}.

Стойкость наночастиц из исходного лекарственного вещества продемонстрирована с помощью электронной микроскопии с высоким типом разрешения на гомеопатических лекарствах, приготовленных из металлов и растений, в разведениях как ниже, так и выше числа Авогадро^2–3. Исследования также сообщают об обнаружении измеримого количества нанокремнезема и его предшественников в препаратах, приготовленных в стеклянной посуде, и в других лекарствах^{3–4, 32, 56}. Тип стеклянной посуды⁵⁶ (или полимерного контейнера¹), рН, температура, количество встряхиваний и пропорция этанола и воды в растворителе^57–58 могут также повлиять на размеры и свойства образующихся наночастиц. Наночастицы отличаются от материалов в балк-форме своим малым размером, а также приобретенными адсорбционными^{56, 59}, электромагнитными, оптическими, тепловыми и квантовыми свойствами^{33, 48, 60–61}.

Имея высокореактивные и каталитические поверхности⁴⁸, наночастицы объединяются путем самосборки и легко адсорбируют другие наночастицы и органические материалы на своей поверхности, например, ДНК, белки, растительные экстракты или лактозу^{48, 60, 62–68}. Как показали многочисленные исследования, кроме возникновения наночастиц при механических методах измельчения, материнские настойки растений могут биосинтезировать наночастицы и структуры металла (серебро или золото) или кремнезема (диоксид кремния) посредством естественных фитохимических реакций in vitro^{64, 69–72}. Исследования, включающие использование настоек травяных растений для биохимического синтеза наночастиц серебра или золота из растворов солей металлов, показывают, что трава адсорбирует на своей поверхности полученные во время этого "зеленого" производственного процесса наночастицы металла и изменяет их размеры и свойства^{64, 69, 73}. После этого наночастицы металла, модифицированные растением, могут оказывать специфические биологические эффекты⁶⁴. Такие наночастицы могут увеличивать и усиливать свойства, присущие травам в балк-форме, в лекарствах в очень низких потенциях, приготовленных из растительных материнских настоек в растворе этанола⁴⁶.

В более высоких жидких потенциях кремнезем, выделяющийся при встряхивании из стенок стеклянного контейнера, вносит важный вклад в увеличение активности гомеопатических лекарств^{1, 3–4, 32, 74}. Экспериментальные данные также показывают, что нанокремнезем может самособираться в выдерживающие сушку трехмерные структуры по биологическим паттернам с использованием ДНК, белков или живых клеток (по типу эпитаксии)^{71–72, 75–78}. (Эпитаксия — нарастание кристаллического материала на другом кристалле как подложке. — Прим. перев.) Взаимодействие и адсорбция специфического лекарственного источника с лактозой и/или кремнеземом в низких гомеопатических потенциях, таких как 1C или 1X, а также в нескольких ближайших очень низких потенциях, хранящихся в стеклянных флаконах в водном растворе этанола, могут создать специфические для данного лекарства адсорбированные лактозой⁷⁹ и/или кремнеземом "наносемена" для активации последующих потенций^{3, 64}.

Появившись в низких потенциях, наночастицы гомеопатического лекарства и модифицированные исходным лекарственным веществом наночастицы^{64, 67, 78} могут оказаться способными к возобновлению роста "семян" или самосборке ранее сформированных структур наночастиц кремнезема в более высоких потенциях^{4, 32, 71, 80}. Нанотехнологи регулярно используют способность кремнезема к восходящей самосборке, в результате которой образуются специфические наноструктуры на основе использования ДНК, белков и других материалов как эпитаксиальных структурных паттернов^{67, 77}. Кроме уже упомянутого физического переноса обнаруживаемых наночастиц из лекарственного источника, при серийных разведениях до более высоких потенций² в процесс вовлекаются также наноструктуры кремнезема³ или других материалов³². Если в потенцированном лекарстве присутствует нанокремнезем¹, он будет служить неспецифическим биологическим усилителем^81–82, а также средством передачи дополнительной информации о структуре данного лекарства и/или его электромагнитных свойствах.

Например, один из видов аморфного нанокремнезема может сохранить память об электрическом или магнитном поле, индуцированном ориентацией⁸³. Ранние исследования показали, что некоторые гомеопатически приготовленные материалы могут излучать обнаруживаемые электромагнитные сигналы³³. Такие сигналы могут, наряду с адсорбированными и, вероятно, инкапсулированными структурами лекарственного наноматериала⁶⁵ и эпитаксиальными процессами^{3, 24, 64, 71}, передавать несколькими способами специфическую лекарственную информацию. Информация может быть извлечена из длительных изменений электропроводности в нанокремнеземе и других наноструктурах. Этот процесс может использовать свойства силиконового полупроводника, "легированного" очень малым количеством некоторых неорганических или органических материалов из наночастиц лекарственного исходного вещества, содержащихся в жидких потенциях. Но так как гомеопатические лекарства часто высушиваются на гранулах лактозы для хранения и удобной транспортировки, любая модель гомеопатии также должна предусматривать необходимость сохранения зависящего от специфического лекарства сигнала после высушивания и восстановления средства для клинического назначения. Наноструктуры кремнезема и белка выдерживают сушку^{66, 77}. Лактоза может абсорбировать целиком наночастицы, распыленные на поверхности гранул⁶⁶.

Обнаружение и исследование этих частиц и предполагаемых наноструктур является научной проблемой. Обыкновенный химический анализ и световой микроскоп не могут обнаружить наночастицы, особенно в высоких потенциях^84–85. Некоторые виды спектроскопии, например, рамановская²⁴, могут косвенно обнаружить их присутствие в растворе, но не все (ЯМР^{32, 86} и некоторые другие не способны). Различные физико-химические методы могут помочь найти косвенные свидетельства по тепловому или световому излучению при разрушении динамических структур, образованных наночастицами в растворе. С помощью техники с высокой разрешающей способностью изображения^{84, 87–88}, в том числе атомно-силового микроскопа, сканирующего электронного микроскопа или просвечивающего электронного микроскопа, можно непосредственно получить изображение действительного присутствия наночастиц, опознаваемых в источнике данного лекарства^{2–3, 69}. Технологический прогресс в определении одиночных наночастиц также может способствовать такого рода исследованиям^88–89. В силу повышенной биодоступности и реактивности, наночастицы снижают величину доз лекарства, травы, нутрициента или антигена, необходимых для оказания клинического эффекта при их медицинском применении^{63, 68, 90–91}.

ОБСУЖДЕНИЕ

ОБЗОР МОДЕЛИ

Три предположения определяют рамки обсуждения, а четыре принципа обеспечивают теоретическую основу для этой модели.

Предположения из основной физиологической литературы следующие:

(1) Человек, животные и растения представляют собой сложные адаптивные системы или взаимосвязанные самоорганизующиеся сети^{23, 92–94};

(2) Сеть, обеспечивающая аллостатическое реагирование на стресс, включает нервную, эндокринную, иммунную и метаболическую системы, и в рамках широкого системного ответа организма является центром взаимодействия и адаптации к экзогенным стрессорам^{5, 95–96}. Такими стрессорами являются любые экзогенные (или эндогенные) стимулы, которые могут привести к нарушению гомеостатического баланса в человеческом существе, рассматриваемом как организм^{5, 94}. (Термин "аллостаз" происходит от греческих слов "allos" — переменный и "stasis" — стабильность и означает достижение через изменения стабильности, т. е. гомеостаза — постоянства показателей внутренней среды, например, артериального давления, дыхания, питания клеток и тканей; другими словами — способность организма адаптироваться к стрессу. "Платой за адаптацию" является формирование "аллостатической перегрузки", которая представляет собой совокупность вызванных стрессорами изменений в организме, превышающих порог адаптации. — Прим. перев.)

(3) Прогрессирующая аллостатическая перегрузка адаптивных возможностей организма из-за стрессоров с более высокой интенсивностью приводит со временем к изменению функционального множества и динамических аттракторных моделей¹⁰, а это приводит к возникновению хронических заболеваний. (Аттракторы — т. н. "устойчивые" состояния системы, в которых при не слишком больших отклонениях, например, внешнем шуме, система существует бесконечно долго. Пример — шарик в ложбинке. — Прим. перев.) Болезнь проявляется в виде уникальной комплексной нелинейной динамической модели неадекватной функции, определенной генетическими, эпигенетическими факторами и образом жизни^{5, 95}.

Известны четыре принципа модели аллостатической перекрестной адаптации и сенсибилизации (сенсибилизация, от лат. sensibilis — чувствительный, — повышение чувствительности нервных центров под воздействием раздражителя. При применении сенсорных раздражителей сенсибилизация обычно маскируется одновременно развивающимся процессом сенсорной адаптации. — Прим. перев.) на основе наночастиц (NPCAS), которые объясняют действие гомеопатических лекарств:

(A) Гомеопатические лекарства представляют собой наночастицы исходного лекарственного вещества и/или модифицированные лекарством наночастицы кремнезема (или полимера) с высокой реактивной способностью, а не препараты в балк-форме^2–3.

(B) Лекарственные наночастицы стимулируют в организме комплексные адаптивные реакции, которые начинаются в аллостатической сети реагирования на стресс, с каскадными непрямыми последствиями в дальнейшем, затрагивающими всю самоорганизацию организма. Наночастицы лекарства, являющегося гомеопатическим симилимумом (клинически оптимального)¹⁶, представляют собой стрессоры низкого уровня, но очень заметные и оригинальные, т. е. являются специфическими биологическими сигналами для организма в целом⁹.

(C) Процессы адаптивной пластичности, лежащие в основе направления действия лекарства и величины этого действия на живые системы, связаны с нелинейными физиологическими явлениями, такими как гормезис, перекрестная адаптация, зависящая от времени сенсибилизация и перекрестная сенсибилизация/осцилляция. Как стрессор с низкой интенсивностью, лекарственные наночастицы стимулируют изменения в направлении, противоположном стрессорам высокой интенсивности, которые способствовали развитию первоначального заболевания^{16, 97–98}. Связанная с болезнью дезадаптация праймирует систему^{10, 39}, в то время как правильное лекарство в низких дозах вызывает изменение направления дезадаптивного ответа.

(D) Адаптивные изменения, вызванные лекарством, в конечном счете укрепляют системную устойчивость. Успешно вылеченный человек может сопротивляться последующему воздействию нарушителей гомеостаза (дисрапторов), имеющих высокую интенсивность и направленных на расстройство организма как комплексной системы, и оправиться этого воздействия от на глобальном и местном уровнях организации²².

В контексте традиционной медицины^99–101, а также комплементарной и альтернативной медицины (CAM)^{13, 19–22}, исследователи ранее приводили подробные доказательства того, что живые организмы представляют собой комплексную адаптивную систему (CAS) или сеть взаимосвязанных компонентов. Другие исследователи подробно рассмотрели роль в организме аллостатической сети реагирования на стресс в процессе адаптации, дезадаптации и развития болезни^{5, 94–95}. Эта статья опирается на понятия и выводы из литературы о САS и аллостатической адаптации и интегрирует исследования гомеопатических лекарств и свойств наночастиц с выводами о физиологических особенностях процесса адаптации и усиления реагирования. Настоящая модель будет способствовать развитию конкретных проверяемых гипотез для проведения исследований гомеопатических лекарств в направлении, задаваемом данной теорией³⁹.

ЛИТЕРАТУРНЫЕ ИСТОЧНИКИ, ПОСЛУЖИВШИЕ ИНФОРМАЦИОННОЙ ОСНОВОЙ МОДЕЛИ

Принцип (A). Активные компоненты гомеопатических лекарств, отличных от растительных материнских настоек, представлены наночастицами исходного вещества² и/или исходным веществом, адсорбированным на поверхности или захваченным наночастицами кремнезема или полимерного растворителя^{1, 3, 62–65} в коллоидном водном растворе этанола. В более высоких потенциях восходящая самосборка нанокремнезема и эпитаксиальные шаблоны из наноформ исходного лекарственного вещества, встречающиеся в ходе приготовления лекарства на стадии низких потенций, могут также приобретать, хранить и передавать информацию о конкретном лекарстве^{3–4, 78}. В отличие от концентрированной растительной материнской настойки⁴⁶, гомеопатические лекарства не являются просто материалами в балк-форме. Тритурация нерастворимых материалов в балк-форме, т. е. механическое измельчение лекарственного вещества с лактозой, может создавать наночастицы исходного материала и аморфные наночастицы и нанокристаллы лактозы^{49, 79}. Повторяющиеся встряхивания в водном растворе этанола с тритурацией исходного материала в балк-форме или без тритурации, будут генерировать не только наночастицы исходного вещества^2–3, но также наночастицы кремнезема (или синтетического полимера) и наноструктуры из материала стенок контейнера (или синтетического полимера), в котором вещество встряхивается^{3–4, 56, 64}.

Нанотехнологические исследования показывают, что изменения в целом ряде различных производственных параметров, например, стеклянная посуда, растворитель, рН, температура, тип контейнера, методы измельчения, сила и число циклов перемешивания жидкостей влияют на размеры, форму и свойства полученных в результате наночастиц^{57–58, 102}. Так, меньшие наночастицы, например, нанокремнезем со стороной 16 нм, как правило, более токсичны для здоровых клеток, чем более крупные наночастицы того же материала^103–106. Тем не менее по сравнению с наночастицами меньших размеров (например, 20 нм), наночастицы большего размера (например, 80 нм) того же исходного вещества, фосфата кальция, эффективнее индуцируют апоптоз в раковых клетках остеосаркомы¹⁰⁷. (Апоптоз — регулируемый процесс самоликвидации на клеточном уровне. — Прим. перев.) Примечательно, что гомеопатическое лекарство Calcarea phosphorica в низких потенциях уже давно является частью протокола лечения остеосаркомы и других видов рака д-ра Банерджи из Индии¹⁰⁸.

Недавний эмпирический прорыв в понимании фундаментальной природы гомеопатических лекарств показал, что даже коммерческие лекарства из металлов (исходные материалы: золото, медь, олово, цинк, серебро и платина), тритурированные, разбавленные и встряхиваемые вручную до потенции 30C или 200C (превышающих число Авогадро), сохраняют наночастицы из исходного материала². Некоторые критиковали статью Чикрамане и соавт. за использование таких методов подготовки образцов, при которых не удалось обнаружить различия в размерах наночастиц в различных потенциях¹⁰⁹. Тем не менее перекрытие классического гомеопатического метода с механическим нисходящим нанотехнологическим методом получения наночастиц, а также результаты, полученные в других ведущих научных лабораториях, сходятся в одной точке^{3, 24, 64}.

Например, Упадхиай и Найяк³ использовали электронную микроскопию для демонстрации наночастиц и нанокристаллов в трех различных гомеопатически приготовленных растительных лекарствах в потенциях от 1С до 15С. Эти исследователи также обнаружили большее количество кремнезема во встряхиваемых гомеопатических лекарствах по сравнению с не встряхиваемыми и контрольным образцами воды в стеклянных флаконах. Встряхиваемые в стеклянном флаконе лекарства содержали больше кремнезема, чем встряхиваемые в пластиковых флаконах³, что согласуется с предыдущими исследованиями^{1, 4, 32, 74}.

Дас и соавт.⁶⁴ недавно сообщили, что использовали четыре различные гомеопатические растительные материнские настойки, чтобы биосинтезировать наночастицы серебра, причем размеры и связанные с ними биологические эффекты отличались в зависимости от конкретного растения, используемого для их получения. Данные показывают, что взаимодействие наночастиц металлов с биоактивным материалом раствора может придать им уникальные свойства. Растительные экстракты могут также вызвать образование коллоидных структур кремнезема⁷¹. Эти наноструктуры могут претерпевать такую же абсорбцию исходного лекарственного вещества и изменение размера при биохимическом взаимодействии со специфическим исходным растительным или животным материалом как и при документально подтвержденном биосинтезе наночастиц серебра.

В ранней статье Рао с соавт.²⁴ предположили, что коммерческие гомеопатические лекарства, которые они изучали, содержат нанопузырьки кислорода, азота, диоксида углерода и, возможно, исходного лекарственного материала, образующиеся при встряхивании компонентов гомеопатической лекарственной заготовки. Они также предложили эпитаксию (передача структурной, но не молекулярной информации) в качестве еще одного механизма, посредством которого конкретные лекарственные материалы могут передавать информацию водным структурам в растворе этанола в воде²⁴. Таким образом, как адсорбированные наночастицы исходного лекарственного вещества, так и специальное эпитаксиальное перенесение информации на наноструктуры кремнезема³ представляют собой жизнеспособные гипотезы в соответствии с большим количеством литературы, демонстрирующей индивидуальную биологическую и физико-химическую специфику различных гомеопатических лекарств.

Эти данные способствуют лучшему пониманию сообщений двух других лабораторий, изучающих гомеопатические лекарства. Так, Элиа с соавт.^{26, 28} показали, что резкие изменения рН, например, высокощелочная рН, приводят к тому, что гомеопатическое лекарство в растворе высвобождает заметное избыточное тепло и проявляет более высокую электропроводность, чем контрольный раствор. Они предположили, что выделение тепла является следствием выделения энергии при разрушении таких упорядоченных структур в лекарственном растворе, которых не было в простом растворе.

Хотя Элиа интерпретировал эти результаты в терминах изменения структуры воды^{26, 28}, их данные также согласуются с моделью наноматериалов. Поскольку некоторые исследования показали, что встряхивания в стеклянных флаконах высвобождают измеримое количество кремнезема или его предшественников^{3–4, 56}, щелочная рН способствует формированию кремнезема¹¹⁰, а наножидкость с наночастицами кремнезема обладает повышенной электрической проводимостью при повышении температуры¹¹¹, то присутствие наночастиц может объяснить повышенное выделение тепла и растущую электрическую проводимость.

В дополнение Элиа с соавт.²⁶ сообщили, что количество выделяемого тепла и рост электрической проводимости были выше, если лекарственные разведения подвергались перед тестированием резким изменениям рН после хранения в небольших объемах при комнатной температуре и в течение длительного времени. Такие данные согласуются с устойчивой термодинамической тенденцией малых лекарственных наночастиц из исходного лекарственного вещества и/или кремнезема в жидком золе объединяться спонтанно и/или самособираться вновь в большие кристаллические структуры, например, посредством оствальдовского созревания, если не принимаются специальные меры для предотвращения этого явления^110–115. (Оствальдовское созревание, или переконденсация — процесс конденсации пересыщенной фазы вещества при определенных условиях. — Прим. перев.) Как установлено в нанонауке, состав материала может не меняться, но структурная организация и свойства могут при этом измениться.

Кроме того, Рей³⁰ обнаружил, что при экстремальных внешних воздействиях на вещество in vitro — понижении температуры с последующим рентгеновским облучением и постепенным нагреванием — высокие потенции гомеопатических лекарств выделяют заметно больше световой энергии, чем контрольные разведения. Рей также отметил, что образцы двух гомеопатических лекарств отличаются друг от друга при термолюминесценции, но сохраняют "отпечатки пальцев" — свойства исходного лекарственного вещества — даже если исходное вещество в балк-форме в растворе не обнаружено. Хотя Рей обсуждал свои данные в терминах модели "памяти воды", последние данные согласуются с постоянным присутствием идентифицируемых наночастиц исходного лекарственного вещества в тестируемых истинных разведениях² и/или остаточного материала исходного специфического лекарственного вещества, адсорбированного и осевшего по шаблону на наночастицах и нанокристаллах кремнезема^{1, 3, 32, 64, 69}.

С одной стороны, наночастицы кремнезема сами по себе не могут объяснить отмеченную Реем возможность использования термолюминесценции для различения друг от друга гомеопатических исходных материалов в высоких и низких потенциях. Другие лаборатории также были в состоянии отличить одну высокую потенцию определенного лекарства от другой и от контрольных последовательных разведений с помощью методов рамановской или УФ-видимой спектроскопии^{24, 116}, а также менее известных технологий^117–118. Напротив, ЯМР-спектроскопия и инфракрасная спектроскопия различных гомеопатических лекарств давала как положительные^{32, 119}, так и отрицательные результаты⁸⁶ при различении определенных лекарственных разведений от контрольных. С другой стороны, постоянно присутствующие наночастицы лекарственного вещества и наночастицы модифицированного лекарством кремнезема могут дать альтернативное объяснение результатов Рея по специфической информации, передаваемой из исходного материала. Это шаг вперед к признанию того, что информация об исходном лекарственном веществе присутствует даже в низких потенциях не только в виде вещества в балк-форме, но также как нановещество источника, в то время как серийные разведения и встряхивания ведут к более высоким потенциям. Даже если вещества в балк-форме постепенно разбавляются до высоких потенций, данные свидетельствуют о том, что в них присутствуют лекарственные наноформы и/или информация о них сохраняется^{2, 39}.

Недавнее гомеопатическое исследование вносит свой вклад в более глубокое представление о минимально необходимых факторах для создания биологически активных гомеопатических лекарств. Например, тритурация Arsenicum album, разбавленная со встряхиваниями до 200C, все еще может генерировать биологически активные лекарства¹²⁰. Тем не менее разведение цитокинов без предварительной тритурации или последующих встряхиваний вызывает гораздо меньшую биологическую активность, чем подвергнутые встряхиванию формы того же агента¹²¹. Эти данные позволяют предположить, что тритурация или встряхивания минимально необходимы для активности гомеопатического лекарства; каждая из этих процедур будет механически генерировать наночастицы⁵¹.

Оптимально, однако, как сообщал Ганеман, объединить при подготовке гомеопатических лекарств тритурацию и встряхивания⁴⁰ — нанотехнологи также обнаружили, что сочетание механического мокрого помола с ультразвуком (взбалтывание в жидком растворителе) является более эффективным, чем каждый метод в отдельности, для формирования, деагрегирования и диспергирования наноматериалов⁵⁴. Увеличение динамической агрегации растворенного вещества может произойти в более разбавленных водных растворах, т. е. подготовленных с более низкой начальной концентрацией растворенного вещества¹²². (Следовательно, в более разбавленных водных растворах могут присутствовать более крупные агрегаты, чем в более концентрированных растворах. — Прим. перев.) Таким образом, совокупная сила сдвига и большая деагрегация в силу дополнительных встряхиваний при получении более высоких потенций могут привести к лекарственным наноструктурам меньших размеров.

Изменчивость размеров наночастиц, их формы и связанных с этим свойств^103–104 может внести свой вклад в известную изменчивость клинических реакций на дозу одного и того же гомеопатического лекарства. Это также объясняет некоторые из отмечаемых в литературе проблем воспроизводимости^123–124. Эти проблемы не отвергают действенности гомеопатии, а, скорее, предлагают теоретически обоснованные направления для систематических исследований изменчивости лекарственных наночастиц, потенциального вклада наночастиц в изменчивость экспериментальной воспроизводимости гомеопатии и новых способов оценки и контроля определенных переменных, влияющих на результаты производственных методов^{1, 2} и оценку безопасности^{45, 125}.

Учитывая растущий объем эмпирических данных о природе наночастиц и биологической активности гомеопатических лекарств^{2–4, 7–10, 123}, настало время усомниться в обычных предположениях, что гомеопатические лекарства представляют собой "просто" разведения или обычные препараты в балк-форме, не содержащие ничего, кроме модифицированного спирта и воды. Фактические данные свидетельствуют о том, что гомеопатические лекарства являются низкими дозами наночастиц и нанокристаллов исходного лекарственного вещества различных размеров и формы, а также содержат наноструктуры кремнезема с адсорбированным лекарственным веществом на своей поверхности^2–3. В этом контексте даже более высокие лекарственные потенции сохраняют структурную и электромагнитную "память" — в (I) наночастицах нанолекарства и (II) структурах нанокремния^{64, 83}, которые первоначально могут самособираться в "восходящие" агрегаты^{67, 76–77, 126–127} в растворе вокруг исходного лекарственного вещества по структурным (эпитаксиальным) шаблонам¹²². Таким образом, в качестве альтернативы "памяти воды", вызывающей споры вокруг гомеопатии, эмпирически обоснованная гипотеза может быть сформулирована как "память наноструктур исходного вещества и модифицированных исходным веществом наноструктур кремнезема".

Организм воспринимает многие виды экзогенных наночастиц, в том числе нанокремнезем^{81–82, 128–129}, в качестве угрозы для своего выживания. Местные клеточные взаимодействия с наночастицами могут привести к системной сигнализации¹³⁰. Наночастицы из специфического потенцированного гомеопатического лекарства могут действовать главным образом как оригинальная низкоуровневая угроза или экзогенный стрессор, сигнализирующий об опасности и вызывающий адаптивный ответ, выражающийся в изменении в физиологической и биохимической динамике всего организма^{94, 128}. Гомеопатические лекарства могут, таким образом, действовать скорее как низкоуровневые триггеры для системного ответа на стресс, а не как фармакологические препараты, действующие на специфические рецепторы локальных тканей^{8, 37}.

Принцип (B). Наночастицы гомеопатического лекарства, назначаемые с перерывами во времени⁴⁰, действуют как биологический стрессор, который передает низкоуровневый сигнал⁹ об оригинальной "угрозе" в аллостатическую сеть реагирования на стресс.

АЛЛОСТАТИЧЕСКАЯ СЕТЬ РЕАГИРОВАНИЯ НА СТРЕСС

Непосредственное взаимодействие между окружающей средой и организмом представляет собой аллостатическую сетевую нелинейную реакцию на стресс (рис. 2). В контексте физиологии стрессором является любой стимул или сигнал со стороны окружающей среды (т. е. экзогенный фактоp), который возмущает гомеостаз системы и приводит в движение ее компенсационный адаптивный механизм. Стрессоры могут быть биологическими, инфекционными, химическими, физическими, пищевыми, электромагнитными и/или психосоциальными, т. е. это всевозможные изменения, которые воспринимаются как угроза выживанию организма. Стрессор с низкой интенсивностью, который стимулирует адаптивную пластичность и регулирует системную двунаправленность для восстановления гомеостаза, действует на эндогенный процесс адаптации. Наночастицы из хорошо подобранного гомеопатического лекарства (симилимума) выступают при хронической болезни как глубоко действующие пластично-модифицирующие сигналы. Лекарство в виде наночастиц вызывает эти изменения, модулируя в организме, являющемся сложной системой^{9, 131–133}, генетические пути, а также нелинейную динамическую функцию биологической защиты, сдвигая ее от дезадаптивного аттракторного шаблона к шаблону здорового аттрактора^{10, 20–21}.

Рис. 2 Нелинейная аллостатическая сеть реагирования на стресс: взаимодействие с экзогенными стрессорами, в том числе наночастицами гомеопатического лекарства

В сложной адаптивной системе аллостатическая сеть инициирует пластическую и метапластическую адаптацию, которые развиваются с течением времени, подготавливая организм к более эффективному сохранению и/или восстановлению гомеостаза в будущем, если и когда этот организм встретится с аналогичным стрессором/сигналом. Биологические сигналы должны быть разнесены во времени, чтобы избежать подавления компенсаторных способностей организма. Макивен¹³⁴ подчеркивает первостепенную роль головного мозга как одного из центров управления в человеке как сложном организме. Мозг сообщается с клетками организма и регулирует остальную часть сетевой реакции на стресс.

В неповрежденном сложном организме клетки будут посылать сигналы в мозг через аллостатическую сеть^135–136 как, например, в модели активации цитокинов¹³⁷. Восприятие и переработка экзогенных угроз от экзогенных стрессоров происходит в префронтальной коре, гиппокампе и мозжечковой миндалине^{6, 138}. В связи с этим принятое лекарство посылает в эти области мозга сигналы, которые воспринимаются как угроза низкого уровня для выживания организма. В соответствии с этой концепцией, изучение предыдущих гомеопатических исследований показало уникальное соответствие изменений префронтальной электроэнцефалографии (ЭЭГ) при вдыхании человеком индивидуализированных лекарств¹³⁹. Однако лекарства также могут инициировать реакции на более низком по организации местном уровне. Так, изолированные клетки, выступая в роли биологических систем, могут обнаруживать экзогенные стрессоры и реагировать на них^{93, 140–142}. Тем не менее в живом организме клетки и организм поддерживают двунаправленное интерактивное влияние друг на друга¹⁴³. Местные клеточные изменения посылают биологические сигналы большей системе, в которую они встроены, и наоборот^{94, 130}.

Изменения в функционировании такой крупной сети в организме неизбежно вызывает изменения в других физиологических сетях/системах, с которыми она взаимодействует. В свою очередь, двунаправленные изменения в организменных сетях вызывают появление новых глобальных свойств организма как целого^{101, 143}. Таким образом, когда наночастицы гомеопатического лекарства сигнализируют об оригинальной внешней угрозе иммунной системе¹⁰, головному мозгу и/или другим компонентам сети, ответственной за ответ на стресс, их эффекты являются косвенными и увеличиваются со временем самим организмом^{21, 23, 94}.

Нелинейная аллостатическая сеть реагирования на стресс включает в себя не только иммунную систему и мозг, но и другие интерактивные взаимно регулирующие посредники (медиаторы) адаптации, т. е. кортизол, парасимпатическую и симпатическую ветви автономной нервной системы, метаболические гормоны и биологические медиаторы, такие как воспалительные и противовоспалительные цитокины⁵. В аллостатической модели болезни совокупное подавляющее влияние предыдущих стрессоров (биологических, инфекционных, физических, электромагнитных, химических, пищевых и/или психосоциальных) инициирует постоянную дисрегуляцию в биологии организменной сети реагирования на стресс. Аллостатическая перегрузка вызывает негативные изменения в функциональных установках, из-за чего организм не в состоянии восстановиться сам по себе. Этот процесс создает хронический физиологический дисбаланс и подходящие условия для кумулятивного повреждения, которые проявляются через симптомы заболевания^{5, 95, 144}. Хронические изменения в установках функций соответствуют в терминологии сложных адаптивных систем "застреванию" на более жестком и менее адаптивном шаблоне динамического аттрактора^{10, 20, 23, 145}.

Этот аспект модели поддерживается в фундаментальной литературе о научных исследованиях гомеопатических лекарств. Гомеопатические лекарства могут мобилизовать различные элементы аллостатической сети реагирования на стресс in vitro и in vivo. Предыдущие эмпирические исследования показали, что различные гомеопатические лекарства модулируют компоненты аллостатической сети реагирования на стресс. Эти результаты включают вызванные лекарством изменения в белках теплового шока^{7, 17, 146}, цитокинах^147–149, в функции иммунной^150–153, метаболической^{12, 131} и нервной систем^154–162, а также в моделях экспрессии генов^{9, 163–164}. Наночастицы сами по себе могут мобилизовать и мобилизуют компоненты аллостатической сети^165–167. Но из-за взаимосвязанной сетевой природы аллостатической сети, исследования in vivo, которые позволяют мозгу и телу осуществлять свои обычные двунаправленные гомеостатические взаимодействия, скорее установят гипотетическую роль аллостатической сети в адаптации⁹⁶ после назначения лекарства.

Специфическая модель биологических реакций зависит отчасти от того, какие компоненты сети, отвечающей за реакцию на стресс, участвуют в ответе первоначально^168–169. Например, инфекционный агент или наночастицы из внешней среды, скорее всего, будут взаимодействовать сначала с элементами иммунной системы^{165, 167}, но затем цитокины, высвобождаемые как часть иммунного и воспалительного ответа аллостатической сети, будут модулировать функции мозга, что приводит к изменениям в эмоциональном состоянии, настроении и уровне энергии^{136, 170}. В "другом" направлении, сверху вниз, в сети, ответственной за реакцию на стресс, хроническое нарушение функций мозга, например, ведущее к лишению сна, может мобилизовать тонус симпатической нервной системы, воспалительное высвобождение цитокинов и глюкокортикоидную активность¹⁷¹. Если какая-либо функция усиливается или ослабляется, для регулировки и модулирования степени изменения мобилизуются другие компоненты сети.

ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ТОГО, КАК НАНОЧАСТИЦЫ ГОМЕОПАТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВА СИГНАЛИЗИРУЮТ О СТРЕССЕ

Предполагаемый эндогенный процесс начинается с того, что наночастицы гомеопатического лекарства выступают как оригинальные стрессоры, которые сигнализируют об определенной, в масштабах всего организма, угрозе. Скептики могут возразить, что даже при обнаружении наночастиц их вхождение измеряется "слишком малой" величиной, чтобы выделить их как прямых обычных фармакологических агентов, действующих на местные рецепторы. Тем не менее "малые" дозы наночастиц, которые являются в своей основе весьма биологически активными и каталитическими, могут играть роль очень низкого, но все еще значимого биологического ответа, действуя как биологические сигналы к адаптивным изменениям^{7–9, 16, 131, 172–173}. Чикрамане с соавт.² обнаружили в гомеопатических лекарствах из металлов измеряемые количества исходного металла в виде наночастиц, которые они наблюдали в коммерческих приготовленных с помощью ручного встряхивания лекарствах, причем эти наночастицы находились в диапазоне от 1 до 4000 пг/мл (приблизительно от 0,05 до 200 пг в одной капле жидкой дозы). Для сравнения, один пикограмм генетического материала вируса (наноразмера 10–150 нм), в зависимости от вируса, может содержать примерно 1 000 000 или более эквивалентных вирусных частиц¹⁷⁴. Физиологические уровни различных гормонов измеряются в пг/мл.

Как могут наночастицы гомеопатического лекарства передавать свою специфическую информацию в аллостатическую сеть организма? Это может осуществляться посредством изменения зависящих от их размера и формы химических, оптических, электромагнитных, магнитных, тепловых и/или квантовых свойств^{33, 48, 60–62, 175}. В научной литературе по исследованию наночастиц предлагается несколько вариантов, не исключающих друг друга: (i) лекарственные наноформы по своей природе снижают уровни необходимых доз⁹⁰ благодаря их повышенной биодоступности, внутриклеточному доступу⁹⁰ и биологическому сигнализирующему воздействию¹³⁰ — например, на растительные и минеральные материалы источника; (ii) наночастицы и кристаллы кремнезема действуют как клеточные стрессоры¹²⁸ и адъюванты, т. е. неспецифические биологические усилители^81–82, способные стимулировать иммунологическую и/или воспалительную реактивность на свои собственные¹³⁰ или специфические для источника наночастицы или антиген¹⁷⁶. Гомеопатические лекарства также модулируют специфические паттерны экспрессии геномов^{9, 163–164}.

Кроме того, в наночастицах очень малых размеров, имеющих характеристики более похожие на атомные (например, < 50 нм), возникают квантовые явления⁴⁸. Чикрамане с соавт.² сообщили, что наночастицы гомеопатических лекарств, полученных из металлов, имеют размеры в диапазоне 5–10 нм, при этом большинство из кристаллитов имеют размеры менее 15 нм. Таким образом, наночастицы некоторых лекарств и/или наноструктуры кремнезема, образующиеся по шаблону исходного материала на начальных шагах производства лекарства, могут также передать специфическую информацию гомеопатическому лекарству в высокой потенции посредством эффектов квантовой макрозапутанности⁶¹ в живых клетках¹⁷⁷. Мы не считаем свидетельства некоторых квантовых явлений при действии гомеопатических лекарств аномалией³⁴, и настоящая модель допускает возможность того, что квантовые механические свойства очень малых наночастиц^{61, 178} могут дать дальнейшее объяснение некоторых данных о гомеопатических лекарствах и изменчивости экспериментальной воспроизводимости по сравнению с плацебо-контролируемыми образцами^{34, 44}.

Каков бы ни был механизм (механизмы), непосредственным местом действия правильно подобранного гомеопатического лекарства будет аллостатическая сеть реагирования на стресс. Наночастицы гомеопатического лекарства могут служить в качестве определенного экзогенного сигнала об опасности, который вызывает напряжение, тем самым возмущая в организме физиологическую и биохимическую динамику¹⁷⁹. Состояние организма в момент введения дозы является важным фактором, определяющим величину и направление эффектов. Если динамика в настоящее время нефункциональна или болезненна, низкая доза лекарства вызывает возмущения, высвобождающие "застрявшую" систему^{10, 20, 145}. Дезинтеграция предоставляет системе возможность адаптации⁹³, то есть возможность корректировать происходящие в ней процессы²³, в том числе восстановить пластичность^{16, 23, 180–182}, изменить направление и восстановить более здоровый баланс между глобальной функцией и местными сетевыми компонентами^{23, 93, 181, 183}. В литературе по фармакологии и физиологии этот полезный адаптационный процесс называется гормезисом.

Принцип (C). Лекарственные посреднические эффекты являются физиологическими, а не фармакологическими¹⁸⁴. Они включают в себя адаптивную пластичность и метапластичность^{181, 185} организма для усиления¹⁶⁹ и модулирования направления его ответов на определенное гомеопатическое лекарство в течение некоторого времени²³, в зависимости от прошлой истории организма^186–187.

ГОРМЕЗИСНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Мэттсон¹⁸⁸ определяет гормезис следующим образом: "Гормезис — это термин, используемый токсикологами при описании двухфазного ответа на дозу экзогенного агента, причем этот ответ характеризуется тем, что низкие дозы вызывают стимуляцию и дают положительный эффект, а высокие — ингибиторный или токсический эффект. В биологии и медицине гормезис определяется как адаптивный ответ клеток и организмов на умеренный (как правило прерывистый) стресс". Гормезисные эффекты нелинейны и зависят от специфических адаптивных изменений в организме, а не от специфических фармакологических эффектов этого вещества¹⁸⁴. Наночастицы могут вызывать гормезис¹⁶.

Низкие дозы, используемые при гомеопатическом лечении, малый размер и повышенная реактивность наночастиц⁶⁰ повышают биоактивность и биодоступность лекарств, антиоксидантов и трав^{62–63, 68} и могут сдвинуть гормезисный диапазон "доза-ответ" даже ниже³⁹. В результате малое количество лекарства, необходимого для получения эффекта, в форме наночастиц попадет в гормезисный диапазон¹², потенциально намного более низкий, чем и без того низкие дозы, при которых это явление обычно происходит с веществом в балк-форме^189–190.

Эволюционные преимущества низкой дозы стимуляции, а не торможения функции, постулируется как предоставленное организму преимущество для выживания¹⁹¹. Компенсаторные изменения в ответ на низкую дозу воздействия заранее адаптируют организм таким образом, чтобы он оказался устойчивее к повторению опасного воздействия того же самого стрессора или перекрестно-адаптированных стрессоров⁸, которые могут подействовать в более высокой, более токсичной или смертельной дозе¹⁹². В то же время живые системы саморегулируются для поддержания гомеостаза в пределах относительно узкого диапазона функционирования. Например, если определенные нейроны мозга какого-либо организма имеют пониженный порог возбуждения после ответа на полученный стимул, то следующие стимулы будут повышать порог, и наоборот¹⁸¹. В результате стимулы низкой интенсивности могут активировать, а стимулы высокой интенсивности  ослаблять ответы¹⁸¹.

ПЕРЕКРЕСТНАЯ АДАПТАЦИЯ

(Перекрестная адаптация — адаптация ко всем стимулам одной группы после предъявления только одного стимула этой группы. — Прим. перев.)

Перекрестная адаптация является хорошо документированным физиологическим и биохимическим явлением^{168–169, 182, 193–194}. При перекрестной адаптации связанные типы стрессоров, например, вызывающие гипоксию при низких температурах, могут также влиять на тех же посредников в биологической аллостатической сети^{7–8, 187, 193}. То есть, несмотря на то, что два типа экзогенных стрессоров могут быть совершенно разными по своей природе, организм мобилизует тот же набор адаптивных изменений, а затем последовательно физиологически все лучше справляется с обоими стрессорами^{168, 182, 193–194}. Живые системы имеют широкий, но тем не менее ограниченный репертуар возможного поведения в ответ на экзогенные проблемы. Эволюционная эффективность, вероятно, оставила организму возможность подготовиться к целому ряду будущих стрессоров посредством начальной адаптации к одному типу стрессоров¹⁹¹.

Изменения при перекрестной адаптации могут быть двунаправленными. Таким образом, данный экзогенный стрессор может привести к адаптивным изменениям в организме, которые сделают этот организм более или менее подготовленным к противостоянию неблагоприятному воздействию различного типа стрессора^{181–182, 195}. Как при гормезисе, стрессоры с низкой интенсивностью часто приводят к адаптивным изменениям в направлении, противоположном действию стрессоров с высокой интенсивностью того же или другого типа^{16, 98}. Направление и характер ответа зависят от начальных условий организма, его прошлой истории, шаблонов адаптивных реакций, которые может вызвать специфический стрессор, и способности к адаптации, которую организм может достичь¹⁶⁹. Перекрестно-адаптированные реакции осуществляются в организме посредством того компенсаторного механизма, в котором уже закреплен и модифицирован совокупный прошлый специфический опыт реакций на стресс данного индивида.

Когда определенное гомеопатическое лекарство служит как низкоуровневый, но перекрестно-адаптированный новый стрессор, благотворный эффект будет развиваться с течением времени, благодаря предварительной адаптации к связанным с болезнью стрессорам, которая уже произошла в организме.

Согласно настоящей модели, наночастицы гомеопатического лекарства могут мобилизовать биологический перекрестно-адаптивный ответ^{168–169, 182, 194} на сетевые эффекты первоначальных стрессоров, которые привели ранее к данному болезненному состоянию. Направление изменений при поступлении лекарства в организм может быть противоположным направлению воздействия тех высокоинтенсивных стрессоров, которые первоначально вызвали заболевание. То есть наночастицы хорошо подобранного гомеопатического лекарства мобилизуют перекрестную адаптацию в пределах тех же самых компонентов аллостатической сети, которые ранее вызвали болезнь у этого индивида.

Таким образом, гомеопатический клинический профиль должен соответствовать глобальным и местным симптомам и модальностям правильно подобранного гомеопатического лекарства (симилимума). Симилимум для конкретного пациента, которому становится хуже с приближением грозы или высоких температур (как пример особенных физических общих симптомов и модальностей из гомеопатической клинической литературы¹⁹⁶), должен быть оригинальным стрессором, способным в более высоких дозах вызвать подобную специфическую картину физиологической адаптации к падению атмосферного давления или повышению наружной температуры^{182, 194–195}. Лекарство, источник которого в балк-форме не оказывает никакого влияния и не создает специфическую адаптацию¹⁹⁵, необходимую для восстановления гомеостаза при приближении грозы или при высокой температуре окружающей среды, будет менее подходящим, то есть менее клинически активным для такого человека.

Характер реакций, которые правильно подобранное лекарство может вызвать в организме, подобен характеру дисфункциональных реакций, которые были инициированы предыдущими стрессорами при аллостатической дезадаптации⁹⁵. Так как наночастицы лекарства не были подлинным возбудителем болезни, исследователи считают, что они вызывают "гетеротипический" гормезисный стресс в организме^{8, 169}. Прежний опыт столкновений со стрессорами включает другие типы высокоинтенсивных стрессоров, которые могут перекрестно адаптировать воздействие лекарственного агента на физиологию и биохимию сети реакции на стресс^{187, 197}. Таким образом, хорошо подобранное гомеопатическое лекарство может вызвать те же паттерны адаптационных симптомов, что и болезнетворные стрессоры, действующие в высоких дозах, но лекарство действует в дискретных низких дозах как оригинальный гетеротипический или гетерологический гормезисный стрессор^{10, 198}.

МЕТАПЛАСТИЧНОСТЬ И ЗАВИСЯЩАЯ ОТ ВРЕМЕНИ СЕНСИБИЛИЗАЦИЯ

(Пластичность в биологическом смысле — способность организма существовать в определенном диапазоне значений экзогенного фактора. — Прим. перев.)

Метапластичность, т. е. пластичность пластичности, включает в себя зависящие от активности клеточный и молекулярный механизмы прайминга, которые инициируют долговременные изменения в экспрессии последующей нейронной пластичности¹⁸¹. Прайминг, происходящий в нейронных сетях, участвует в регуляции обучения и памяти, в том числе в регуляции зависимостей¹⁸¹, эмоций¹⁹⁹, соматосенсорной восприимчивости²⁰⁰ и движения²⁰¹. В процесс прайминга вовлечены префронтальная кора, гиппокамп и мозжечковая миндалина^{199, 202}. Изменения в возбуждаемых аминокислотами нейронных рецепторах, таких как ионотропные рецепторы глутамата, селективно связывающие N-метил-D-аспартат (NMDA), являются одним из ключевых звеньев метапластических механизмов так же, как и при повреждении нейронов после травмы этих областей мозга. (NMDA-рецептор — это канал, расположенный на мембране нейрона, который при взаимодействии с глутаматом открывается и пропускает в клетку ионы кальция, запускающие некоторые трансформации внутри нейрона. В результате изменяется интенсивность взаимодействия между нейронами. — Прим. перев.) Глутамат является образцом возбуждающих аминокислот, которые воздействуют на NMDA-рецепторы. Примечательно, что исследовательская группа Йонаса ранее показала, что низкие дозы гомеопатически приготовленного глутамата могут ослабить или обратить направление побочных эффектов от воздействия высоких доз глутамата на нервные клетки^{160, 203}.

Один стимул/стрессор инициирует метапластичность, а следующий стимул/стрессор (тот же или перекрестно-адаптированный) вызывает пластичные ответы, модифицированные историей, через которую прошел этот организм при первоначальном стимуле. Доведение системы до ее пределов приводит к ее движению в обратном направлении при столкновениях с последующими стимулами¹⁸⁶. Одним из примеров является правило Биненстока-Купера-Mанро для зависящей от опыта пластичности, согласно которому низкий уровень активности коры возрастает, а высокий уровень активности коры уменьшается в зависимости от постсинаптической активности нейронных связей (т. е. при возрастании активности возрастает и порог. — Прим. перев.)^{181, 204}. Метапластические изменения могут происходить при более низком уровне стимулов, чем тот, который требуется для вызова наблюдаемых пластических изменений, и сохраняются долгое время после того, как воздействие первоначального стресса заканчивается. Как низкий, так и высокий уровень стрессоров могут инициировать метапластические изменения в противоположных направлениях^{98, 181}.

Зависящая от времени сенсибилизация является одной из форм метапластической адаптации, которая генерирует прогрессивное усиление эндогенного ответа на повторные прерывистые стимулы или стрессоры, отстоящие друг от друга во времени. Наночастицы гомеопатического лекарства как стрессоры для клеток и организма в целом способны инициировать и/или устанавливать зависящую от времени сенсибилизацию. Как и при любом типе явлений нейронной пластичности, начало и выявление шагов зависящей от времени сенсибилизации связано с активностью. После начала экспозиции система подготавливает себя посредством компенсаторных изменений, которые усиливаются с течением времени, — "сенсибилизированный защитный ответ, который позволяет ей реагировать быстрее и/или сильнее, если она когда-либо встретит повторно этот же или аналогичный стимул"¹⁸⁷. Новизна для организма режима дозирования относительно импульсов или промежутков между ними существенна для инициирования эндогенных усиленных реакций, в то время как непрерывное или случайное воздействие не мобилизует состояние сенсибилизации^{187, 205}. Для осуществления зависящей от времени сенсибилизации, инициирование и выявление стрессоров или лекарств также должно быть индивидуализированным для каждого организма^{197, 187, 206}.

Что касается гормезиса^{16, 38}, для того чтобы в ответ на гомеопатическую дозу лекарства происходила перекрестная адаптация и/или зависящая от времени сенсибилизация^{98, 187}, это лекарство должно быть воспринято или испытано как особый, но низкий уровень внешней угрозы, или как оригинальный биологический стрессор, т. е. потенциальный нарушитель гомеостаза по отношению к организму в целом. Изменения рецепторов глюкокортикоидных гормонов и кортикоидов, основных компонентов аллостатической сети реагирования на стресс, являются необходимым, но не достаточным начальным условием для запуска зависящей от времени сенсибилизации^207–209. Для того чтобы гомеопатическое лекарство было клинически эффективным, оно должно действовать не как механизм, влияющий на локальные симптомы органов-мишеней (фармакологически), но, скорее, как посредник между компонентами организма при адаптации аллостатической сети реагирования на стресс (физиологически). Усиление ответа происходит из-за усиления зависящей от времени сенсибилизация при физиологической адаптации организма и не зависит напрямую от размера инициирующего стимула или стрессора. На рис. 3 отображена роль организма в восприятии наночастиц как экзогенных стрессоров и/или фармакологических лекарств (или отравляющих веществ).

Рис. 3 Возможные дуальные пути воздействия экзогенных агентов, в том числе наночастиц, на живые системы (как стрессор и/или фармакологический препарат)

ПЕПРЕКРЕСТНАЯ СЕНСИБИЛИЗАЦИЯ

Помимо перекрестной адаптации, встречается и перекрестная сенсибилизация. Химически несвязанные агенты, например, стресс и амфетамин или кокаин²⁰⁹, сахароза и стимулирующие препараты или алкоголь^210–211, формальдегид и кокаин²¹², стресс и морфин²¹³, стресс и диазепам²¹⁴, могут перекрестно сенсибилизировать друг друга. Один агент начинает свое действие, а другой вызывает сенсибилизирующий ответ. Антельман интерпретировал эти встречающиеся повсюду результаты перекрестной сенсибилизации как указания на то, что общая особенность препаратов, пищевых продуктов или стимулов из окружающей среды заключается в их новизне как угрожающих стрессоров, т. е. индивидуально значимых "сигналов опасности" для организма, а не в их специфических фармакологических действиях¹⁸⁷. С учетом междисциплинарного характера данной модели и изменяющейся в различных дисциплинах терминологии, отметим, что принятая в неврологии концепция перекрестной сенсибилизации также охватывает "гетерологическое праймирование", термин из более иммунологически ориентированной теории¹⁰, или "гетерологический постусловный гормезис", термин из фармакологии/токсикологии и физиологии^{7, 189}.

Повторные эпизоды прерывистого воздействия на тот же или перекрестно-сенсибилизированный стрессор постепенно с течением времени может вызвать больше ответов зависящей от времени сенсибилизации^{169, 187, 206}. Однако в метапластически праймированных физиологических пределах сенсибилизирующие ответы изменяют направление при каждой последующей дозе (осцилляция)^{97, 186–187}, содействуя таким образом восстановлению после болезни, если выбрано правильное лекарство и оно правильно распределено по времени¹¹. Как отмечалось ранее, в физиологии^{169, 181, 215} и исследованиях по поведенческой сенсибилизации негомеопатических стрессоров и лекарств^{97–98, 216–218}, низкие дозы, по сравнению с высокими дозами, и состояние организма взаимодействуют, создавая полярные противоположности в направлении ответа на "тот же" стрессор или раздражитель.

Вместе с перекрестной адаптацией родственные явления зависящей от времени сенсибилизации — перекрестной сенсибилизации и метапластической осцилляции могут помочь в объяснении клинических данных о способности гомеопатического лекарства обратить хроническую индивидуальную дезадаптивную модель в организме. То есть лекарственные наночастицы не только перекрестно адаптируются, но в момент приема гомеопатического лекарства и перекрестно сенсибилизируются к дисфункциональным изменениям, произошедшими ранее в организме. Болезнь представляет собой процесс сенсибилизации ранее возникшего множества предварительно усиленных паттернов динамического поведения (аллостатической дезадаптации), которые организм накапливает в ответ на прошлые высокоинтенсивные стрессоры всех типов. Эти кумулятивные аллостатические нарушения проявляются в виде дисфункциональных биологических динамических паттернов, возникших в то время, когда организм безуспешно пытался справиться с подавляющим кумулятивным эффектом стресса из-за неблагоприятного опыта детства, ранних жизненных травм, инфекций, химического загрязнения окружающей среды, физических стрессоров, психосоциальных стрессоров, плохого питания и/или различных других эпигенетических факторов^{5, 95, 134}.

В настоящей модели предполагается, что низкая доза наночастиц правильно подобранного лекарства способна сдвигать перегруженную аллостатическую сеть к ее метапластически праймированным физиологическим пределам, что может привести к преходящему ухудшению симптомов, т. е. гомеопатическому обострению перед разворотом направления сенсибилизирующего ответа²¹⁹. Истинное обострение, как сообщается, включает в себя на фоне ощущения общего улучшения состояния вовлеченность центральной нервной системы в формирование ответа на лекарство, в результате чего могут временно вспыхнуть местные физические симптомы, что иногда бывает в связи с началом острой инфекции²²⁰.

Кроме того, наночастицы правильного выбранного гомеопатического лекарства могут поступать в организм в тот момент, когда системная динамика уже болезненно праймирована до критической точки или до максимальных физиологических пределов^{8, 23}. В последнем случае разворот в направлении от болезни к исцелению наступает без переходного обострения симптомов. И наоборот, при поступлении лекарства в здоровый организм лекарственные метапластические эффекты развиваются в направлении повышения связанной с болезнью адаптации, а не в противоположном¹¹. Зависящая от истории и типа состояния изменчивость направления ответа и его амплитуда хорошо документированы в физиологической литературе по адаптации, перекрестной адаптации, метапластичности и перекрестной сенсибилизации в сложных адаптивных системах^{181–182, 186–187, 195, 216}.

Гомеопатические клинические исследования подтверждают возникновение зависящей от времени сенсибилизации. Сходные исследования показывают, что сенсибилизация путей центральной нервной системы, относящихся к боли, играет ключевую роль при фибромиалгии (ФМ)²²¹. Мы обнаружили у лиц с ФМ²²², что прерывистые дозы индивидуально подобранных гомеопатических лекарств инициируют прогрессивно сенсибилизирующий (усиленный) ответ электроэнцефалографической альфа-активности¹⁵⁴ со специфическими уникальными изменениями с течением времени на ЭЭГ префронтальной области одновременно с улучшением здоровья респондентов в целом и уменьшением местных болей²²³. У лиц с легкой формой множественной химической чувствительности, у которых ФМ также механически связана с зависящей от времени сенсибилизацией, повторные прерывистые вдыхания индивидуально подобранного гомеопатического лекарства могут вызвать краткосрочные альфа-эффекты на ЭЭГ, нелинейные и даже колеблющиеся по направленности¹⁴.

Как типы метапластичности, гормезис и зависящая от времени сенсибилизация мобилизуют адаптивные или компенсаторные изменения в организме²³ в ответ на оцененную угрозу новых или чужеродных стрессоров, биологических агентов, химических и физических стрессоров и/или лекарств, в том числе наночастиц¹⁶. Эти характерные для организма нелинейные адаптивные изменения, развивающиеся отдельно от любых прямых конкретных фармакологических воздействий на рецепторы, не требуют продолжающегося присутствия инициирующего агента и являются, таким образом, фармакологически "неспецифическими"^{7–8, 187}. Скорее всего, характерная для организма модель ответа зависит от прошлой истории и начального состояния организма, промежутков времени между действием стрессора и сроков получения повторных доз^{5, 16, 23, 187, 191}.

ИМПУЛЬСНЫЕ РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ ПРИ УПРАВЛЕНИИ КЛЕТКАМИ
И ОРГАНИЗМАМИ КАК НЕЛИНЕЙНЫМИ ДИНАМИЧЕСКИМИ СИСТЕМАМИ

Как и при зависящей от времени сенсибилизации, практика классической гомеопатии показывает целесообразность использования дискретных импульсов гомеопатических лекарств (то есть "наночастиц"), дозированных в очень малых количествах и распределенных во времени как биологические сигналы для начала лечения и стимулирования самоперестройки организма²²⁴. Тем не менее основные современные исследования по-прежнему ориентированы на использование нанолекарств в относительно больших количествах, как если бы они были обычными препаратами, оказывающими прямое местное действие, для чего требуется сохранение постоянного уровня лекарства в крови, а не прерывистое импульсное дозирование. Однако наночастицы уменьшают общее количество лекарственного средства или травы, необходимое для получения нужного эффекта^{63, 225}.

Гомеопатия отличается тем, что низкий уровень воздействия наночастиц происходит в дискретные моменты времени, импульсными дозами и в благотворно влияющих низких гормезисных дозах. Терапевтическое вмешательство включает в себя малое количество наночастиц, (а) выбранных в соответствии с индивидуальной уникальной моделью дезадаптации и (б) назначаемых в виде отдельных импульсов с большими временны́ми интервалами в качестве специфических для данного организма стрессоров, которые вызывают эндогенный каскад адаптивных изменений²²⁴. Без использования наночастиц лекарства как дискретных стимулов с низкой интенсивностью, метапластическое праймирование организма не проявилось бы.

Исследование динамических болезней в комплексных адаптивных системах показало, что импульсные своевременные стимулы могут прервать динамику патофизиологических процессов, таких как судороги²²⁶ или сердечная аритмия²²⁷, и заставить систему вернуться к нормальному функционированию²²⁸. Как только одна из взаимосвязанных частей комплексной системы или сети изменяет свою динамику, эти изменения вызовут дополнительные, хотя и косвенные, изменения, удаленные в пространстве и времени от места оригинального стимула^{20, 23}. В комплексных сетях действуют модели (лейтмотивы) повторяющегося взаимодействия между глобальной и местной организацией и функцией^{93–94, 142–143}.

Импульсная стратегия вмешательства позволяет организменной сети реагировать на стимулы лекарственных наночастиц и дает системе время для внесения изменений, которые в свою очередь вызывают изменения и адаптивные реакции^21–22. Точно так же зависящая от времени сенсибилизация требует прерывистых дозированных стимулов для своей инициации и эволюции²²⁹, тем самым предоставляя системе время для завершения эндогенных усиленных адаптивных изменений после каждой дозы^230–232, прежде чем будет дана следующая доза. При сенсибилизации лекарственный препарат или биологическое вещество действуют как фактор окружающей среды, то есть эндогенный стрессор, нарушающий гомеостаз и инициирующий адаптивный ответ, который усиливается с течением времени, причем для этого не требуется постоянного присутствия инициировавшего процесс агента^{187, 223}. Способность первоначально малых стимулов к нелинейному усилению эффекта в такой сложной живой системе как человек, хорошо известна²³. Таким образом, обоснование импульсного режима дозирования основано на роли правильного лекарства в стимулировании эндогенных адаптивных изменений в ответ на экзогенный стрессор, а не в его использовании в качестве фармакологического средства.

Принцип (D). Успешное гомеопатическое лечение укрепляет устойчивость системы.

Устойчивость системы позволяет ей самостоятельно вернуться к нормальному функционированию после воздействия какого-либо экзогенного стрессора или возникновения какой-либо проблемы²³. Успешно вылеченный человек может сопротивляться и избавляться от последующих проблем, вызванных высокоинтенсивными гомеостатическими расстройствами организма как сложной сети, на глобальном и локальном уровнях организма²³⁴.

В терминах сложных адаптивных систем гибкая система способна хорошо функционировать в приспособленном ландшафте или среде, в которую она встроена²³⁵. Столкнувшись с изменениями, здоровый организм проявляет гибкость и способность к дальнейшим адаптивным изменениям для возвращения к гомеостазу и нормальному функционированию в условиях измененной окружающей среды^{23, 236}. Конечно, внезапное изменение или враждебное окружение может вновь привести к аллостатической перегрузке, неблагоприятным сдвигам в функциональных параметрах и рецидиву заболевания, что требует дальнейшего гомеопатического лечения.

Из-за взаимодействия и взаимозависимости подсетей в организме человека, представляющем собой большую сложную сеть^{92, 101}, положительные адаптивные изменения в функционировании сети реагирования на стресс будут при необходимости содействовать развивающемуся каскаду дополнительных адаптаций и стойким положительным изменениям во всем остальном организме, т. е. общесистемному исцелению и большей устойчивости^{21–22, 145}. Как мы уже ранее заметили^{21–22, 237}, природа самоорганизующейся взаимосвязанной сети человеческого организма¹⁰¹ соответствует известному клиническому паттерну гомеопатического исцеления на протяжении некоторого времени, т. е. сверху вниз, от более важных к менее важным органам и в порядке, обратном появлению симптомов во времени²³⁸. Модельный клинический ответ обычно начинается в мозге, так как мозг играет центральную роль в интерпретации и координации физиологических реакций организма на воспринимаемые экзогенные угрозы и стрессоры. Улучшение общего состояния и ослабление симптомов со стороны поврежденных органов будет происходить, но как косвенный и, возможно, отсроченный результат восстановления функционирования аллостатической сети до нормального¹³⁶.

РЕЗЮМЕ

Таким образом, основные принципы модели следующие³⁹: гомеопатические лекарства представляют собой наночастицы исходного вещества и/или наночастицы модифицированного лекарственным веществом кремнезема, которые действуют как экзогенные стрессоры, мобилизуя гормезис и зависящую от времени сенсибилизацию через нефармакологическое воздействие на специфические биологические адаптивные механизмы. Как нисходящее механическое измельчение (растирание с лактозой, встряхивание в склянке с водным раствором этанола), так и биосинтетические методы получения растительных настоек создают исходные наноструктуры. Природа наночастиц гомеопатических лекарств отличается от природы обычных лекарств в балк-форме по структуре, морфологии и функциональным свойствам. Кроме того, наночастицы лекарственного источника, особенно при взаимодействии с нанокремнием, имеют возможность инициировать восходящую самосборку биомиметических наноструктур либо по кристаллической модели, либо биологически, например, по паттернам ДНК, белков, коллагена^{71, 76, 239}. (Биомиметика — заимствование идей у природы и использование их для решения задач, стоящих перед человеком. — Прим. перев.) Таким образом, гомеопатические лекарства, подобно вирусам, хотя и не являются инфекционными, играют роль особых низкоуровневых сигналов об опасности или угрозы для выживания организма.

Результаты зависят от способности организма оценить первоначальные стрессоры высокого уровня, которые вызвали заболевание, и наночастиц гомеопатического лекарства — последующего оригинального чужеродного стрессора. Факторы, идентифицированные как биологическая угроза, будут сигнализировать о необходимости зависящей от времени сенсибилизированной компенсаторной адаптации (гормезисе) в компонентах аллостатической сети реагирования на стресс.

Совокупное воздействие аллостатической перегрузки, вызванной несколькими различными стрессорами, привело в прошлом, на основе возникшей болезни, к паттерну специфической дисфункциональной адаптации в сети реагирования на стресс^{195, 240}. Перекрестно-адаптированные/перекрестно-сенсибилизированные наночастицы гомеопатического лекарства обладают преимуществом эффекта праймирования ранее действовавших стрессоров высокого уровня, которые первоначально вызвали болезнь¹⁰. Лекарственные наночастицы, будучи низкоуровневым стрессором, вызывают разворот направления в заранее установленных связанных с болезнью неадекватных паттернах. Конечным результатом оказывается бо́льшая устойчивость к стрессу с восстановлением нормальной гомеостатической функции, освобождение от болезни и появление ощущения общего благополучия.

С другой стороны, термин "стрессор" относится к биологическим, инфекционным, химическим, физическим, электромагнитным, пищевым и/или психологическим типам стимулов из окружающей среды, которые организм распознаёт как новую угрозу для своего выживания в данный момент или в будущем. Высокая или низкая интенсивность стрессора определяет направление адаптации, которую он инициирует^{98, 187, 216}, но именно посягательство стрессора на организм мобилизует пластические и метапластические изменения. Вкратце, для вызова адаптивного ответа, воспринятая или испытанная новая угроза важнее уровня дозы. Доза начинает действовать, чтобы модулировать направление ответов посредством прайминга прошлой истории клеточной активности, например, метапластичности, и текущий пластичности различных типов ответов организма на стресс¹⁸¹.

В организме как сложной адаптивной системе или сети причинность этих событий больше косвенная, а не прямая, отдаленная во времени и пространстве от первоначального приема гомеопатических доз как небольших, но важных стимулов или стрессоров²⁴¹. Организм продолжает выполнять работу исцеления в виде нелинейного усиленного динамического адаптивного ответа^{21–23, 145}. Этому соответствует характер классических гомеопатических назначений, а именно: выбирается одно лекарство, которое принимается с перерывами через большие интервалы времени в строго импульсном режиме дозирования, чтобы система лечения была безопасной и полезной.

В табл. 1 приведены параллели между ключевыми гомеопатическими клиническими понятиями и понятиями, принятыми в фундаментальной научной литературе по наночастицам, гормезису, зависящей от времени сенсибилизации, аллостатической адаптации и сложным адаптивным системам.

Табл. 1 Параллели между гомеопатическими терминами и терминами, принятыми в современной научно-исследовательской литературе

4

Предложенная модель основана на том, что гомеопатия не только научно правдоподобна, но и подтверждается обширными эмпирическими научными исследованиями. Гомеопатические препараты существуют и оказывают свое биологическое действие главным образом как наноструктуры. Физиология, а не фармакология, является наиболее значимой дисциплиной для изучения действия наночастиц гомеопатических лекарств^{184, 187}. Эта статья основана на логике и рациональности, а также непредвзятых размышлениях при оценке научного значения большого количества междисциплинарных доказательств, которые медицинским исследователям было бы трудно собрать для понимания действия гомеопатических лекарств. По мере появления эмпирических данных, вполне вероятно, что новые свидетельства приведут к модификации настоящей теории: такова природа научного исследования. Тем не менее эта модель обеспечивает рациональную отправную точку для комплексной программы исследований действия гомеопатических лекарств. Выводы о том, что представляют собой гомеопатические лекарства (наночастицы с высокой реактивной способностью) и как они взаимодействуют с комплексными живыми системами (как импульсные низкоуровневые дозы определенного оригинального экзогенного стрессора), могут привести к значительному прогрессу в этой области как важной формы наномедицины.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Д-р Белл является консультантом Standard Homeopathic/Hylands Inc, базирующегося в США производителя гомеопатических лекарств. Эта компания не предоставляла никакой финансовой поддержки для написания данной статьи и ее публикации, и ни одно из гомеопатических исследований, приведенных здесь, не использовало их продукцию.

АВТОРСКИЙ ВКЛАД

Айрис Белл провела поиск литературы по гомеопатии и наночастицам. Айрис Белл и Мэри Койтан совместно разработали вопросы комплексных адаптивных систем для предложенной модели. Айрис Белл написала первый черновик рукописи. Мэри Койтан проанализировала рукопись, определила ключевые понятия и структурировала рукопись относительно предположений и принципов, изложенных в окончательном варианте рукописи. Оба автора пересмотрели рукопись в соответствии с внесенными поправками и одобрили ее.

БЛАГОДАРНОСТИ

Эта работа была частично поддержана грантом NIH / NCCAM T32 AT01287.

ССЫЛКИ

[1] Bhattacharyya SS, Mandal SK, Biswas R, Paul S, Pathak S, Boujedaini N, Belon P, Khuda-Bukhsh AR: In vitro studies demonstrate anticancer activity of an alkaloid of the plant Gelsemium sempervirens. Exp Biol Med (Maywood) 2008, 233(12):1591–1601.
[2] Chikramane PS, Suresh AK, Bellare JR, Kane SG: Extreme homeopathic dilutions retain starting materials: A nanoparticulate perspective. Homeopathy 2010, 99(4):231–242.
[3] Upadhyay RP, Nayak C: Homeopathy emerging as nanomedicine. International Journal of High Dilution Research 2011, 10(37):299–310.
[4] Ives JA, Moffett JR, Arun P, Lam D, Todorov TI, Brothers AB, Anick DJ, Centeno J, Namboodiri MA, Jonas WB: Enzyme stabilization by glass-derived silicates in glass exposed aqueous solutions.Homeopathy 2010, 99(1):15–24.
[5] Karatsoreos IN, McEwen BS: Psychobiological allostasis: resistance, resilience and vulnerability. Trends Cogn Sci 2011, 15(12):576–584.
[6] McEwen BS: Central effects of stress hormones in health and disease: Understanding the protective and damaging effects of stress and stress mediators. Eur J Pharmacol 2008, 583(2–3):174–185.
[7] Van Wijk R, Wiegant FA: Postconditioning hormesis and the homeopathic Similia principle: molecular aspects. Hum Exp Toxicol 2010, 29(7):561–565.
[8] Van Wijk R, Wiegant FA: Postconditioning hormesis and the similia principle. Front Biosci (Elite Ed) 2011, 3:1128–1138.
[9] Khuda-Bukhsh AR, Bhattacharyya SS, Paul S, Dutta S, Boujedaini N, Belon P: Modulation of signal proteins: a plausible mechanism to explain how a potentized drug secale cor 30C diluted beyond avogadro's limit combats skin papilloma in mice. Evid Based Complement Alternat Med 2011, 2011:286320.
[10] Bellavite P, Ortolani R, Pontarollo F, Pitari G, Conforti A: Immunology and Homeopathy. 5. The Rationale of the 'Simile'. Evid Based Complement Alternat Med 2007, 4(2):149–163.
[11] Bertani S, Lussignoli S, Andrioli G, Bellavite P, Conforti A: Dual effects of a homeopathic mineral complex on carrageenan-induced oedema in rats. Br Homeopath J 1999, 88(3):101–105.
[12] Malarczyk E, Pazdzioch-Czochra M, Graz M, Kochmanska-Rdest J, Jarosz-Wilkolazka A: Nonlinear changes in the activity of the oxygen-dependent demethylase system in Rhodococcus erythropolis cells in the presence of low and very low doses of formaldehyde. Nonlinear Biomed Phys 2011, 5(1):9.
[13] Hyland ME, Lewith GT: Oscillatory effects in a homeopathic clinical trial: an explanation using complexity theory, and implications for clinical practice. Homeopathy 2002, 91(3):145–149.
[14] Bell IR, Brooks AJ, Howerter A, Jackson N, Schwartz GE: Acute electroencephalographic effects from repeated olfactory administration of homeopathic remedies in individuals with self-reported chemical sensitivity. Altern Ther Health Med 2012, in press.
[15] Bell IR, Howerter A, Jackson N, Aickin M, Bootzin RR: Nonlinear dynamical systems effects of homeopathic remedies on multiscale entropy and correlation dimension of slow wave sleep EEG in young adults with histories of coffee-induced insomnia. Homeopathy 2012, 101(3):182–192.
[16] Iavicoli I, Calabrese EJ, Nascarella MA: Exposure to nanoparticles and hormesis. Dose Response 2010, 8(4):501–517.
[17] Wiegant F, Van Wijk R: The similia principle: results obtained in a cellular model system. Homeopathy 2010, 99(1):3–14.
[18] Bell IR, Howerter A, Jackson N, Brooks AJ, Schwartz GE: Multi-week resting EEG cordance change patterns from repeated olfactory activation with two constitutionally salient homeopathic remedies in healthy young adults. J Alternative and Complementary Medicine 2012, 18(5):445–453.
[19] Bellavite P, Signorini A: The Emerging Science of Homeopathy. Complexity, Biodynamics, and Nanopharmacology. 2nd edition. Berkeley: North Atlantic Books; 2002.
[20] Bellavite P: Complexity science and homeopathy: a synthetic overview. Homeopathy: the Journal of the Faculty of Homeopathy 2003, 92(4):203–212.
[21] Koithan M, Bell IR, Niemeyer K, Pincus D: A complex systems science perspective for whole systems of CAM research. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd 2012, 19 (Supplement 1):7–14.
[22] Bell IR, Koithan M, Pincus D: Research methodological implications of nonlinear dynamical systems models for whole systems of complementary and alternative medicine. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd 2012, 19(Supplement 1):15–21.
[23] Pincus D, Metten A: Nonlinear dynamics in biopsychosocial resilience. Nonlinear Dynamics Psychol Life Sci 2010, 14(4):353–380.
[24] Rao ML, Roy R, Bell IR: The defining role of structure (including epitaxy) in the plausibility of homeopathy. Homeopathy 2007, 96(3):175–182.
[25] Chaplin MF: The Memory of Water: an overview. Homeopathy 2007, 96(3):143–150.
[26] Elia V, Napoli E, Germano R: The 'Memory of Water': an almost deciphered enigma. Dissipative structures in extremely dilute aqueous solutions. Homeopathy 2007, 96(3):163–169.
[27] Elia V, Niccoli M: Thermodynamics of extremely diluted aqueous solutions. Ann NY Acad Sci 1999, 879:241–248.
[28] Elia V, Niccoli M: New physico-chemical properties of extremely diluted aqueous solutions. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 2004, 75:815–836.
[29] Rey L, Physica A: Thermoluminescence of ultra-high dilutions of lithium chloride and sodium chloride. Statistical mechanics and its applications 2003, 323:67–74.
[30] Rey L: Can low-temperature thermoluminescence cast light on the nature of ultrahigh dilutions? Homeopathy 2007, 96(3):170–174.
[31] Roy R, Tiller W, Bell IR, Hoover MR: The structure of liquid water: novel insights from materials research and potential relevance to homeopathy. Materials Research Innovation 2005, 9(4):557–608.
[32] Demangeat JL: NMR relaxation evidence for solute-induced nanosized superstructures in ultramolecular aqueous dilutions of silica-lactose. Journal of Molecular Liquids 2010, 155:71–79.
[33] Montagnier L, Aissa J, Ferris S, Montagnier J-L, Lavallee C: Electromagnetic signals are produced by aqueous nanostructures derived from bacterial DNA sequences. Interdisciplinary Sci Comput Life Sci 2009, 1:81–90.
[34] Walach H: Entanglement model of homeopathy as an example of generalised entanglement predicted by weak quantum theory. Forschende Komplementarmedizin/Research in Complementary Medicine 2003, 10(4):192–200.
[35] Milgrom LR: A new geometrical description of entanglement and the curative homeopathic process. J Altern Complement Med 2008, 14(3):329–339.
[36] Calabrese EJ: Hormesis and homeopathy: introduction. Hum Exp Toxicol 2010, 29(7):527–529.
[37] Rattan SI, Deva T: Testing the hormetic nature of homeopathic interventions through stress response pathways. Hum Exp Toxicol 2010, 29(7):551–554.
[38]  Calabrese EJ, Jonas WB: Homeopathy: clarifying its relationship to hormesis. Hum Exp Toxicol 2010, 29(7):531–6. 29(7):531–536.
[39]  Bell IR, Schwartz GE: Adaptive network nanomedicine: an integrated model for homeopathic medicine. Frontiers in Bioscience (Elite Ed) 2012, in press.
[40] Hahnemann S: Organon of the Medical Art. 6th edition. Redmond, WA: Birdcage Books; 1843.
[41] Clarke JH: A Dictionary of Practical Materia Medica, Volume 1–3. Bradford, UK: Health Science Press; 1977.
[42] Steinsbekk A, Ludtke R: Patients' assessments of the effectiveness of homeopathic care in Norway: a prospective observational multicentre outcome study. Homeopathy 2005, 94(1):10–16.
[43] Kliems H, Witt CM: The good doctor: a qualitative study of German homeopathic physicians. J Altern Complement Med 2011, 17(3):265–270.
[44] Witt C, Albrecht H (Eds): New Directions in Homeopathy Research. Essen, Germany: KVC Verlag; 2009.
[45] Bornhoft G, Matthiessen PF: Homeopathy in Healthcare — Effectiveness. Appropriateness, Safety, Costs: Springer; 2011.
[46] Jutte R, Riley D: A review of the use and role of low potencies in homeopathy. Complement Ther Med 2005, 13(4):291–296.
[47] Loftsson T: Aqueous solubility and true solutions. Pharmazie 2010, 65(6):404–407.
[48] Roduner E: Size matters: why nanomaterials are different. Chem Soc Rev 2006, 35(7):583–592.
[49] DeCastro CL, Mitchell BS: Nanoparticles from mechanical attrition. In Synthesis, Functionalization, and Surface Treatment of Nanoparticles. Edited by Baraton MI. Valencia, CA: American Scientific Publisher; 2002:1–15.
[50] Merisko-Liversidge E, Liversidge GG: Nanosizing for oral and parenteral drug delivery: a perspective on formulating poorly-water soluble compounds using wet media milling technology. Adv Drug Deliv Rev 2011, 63(6):427–440.
[51] Keck CM, Muller RH: Drug nanocrystals of poorly soluble drugs produced by high pressure homogenisation. Eur J Pharm Biopharm 2006, 62(1):3–16.
[52] Liu G, Zhang D, Jiao Y, Zheng D, Liu Y, Duan C, Jia L, Zhang Q, Lou H: Comparison of different methods for preparation of a stable riccardin D formulation via nanotechnology. Int J Pharm 2012, 422(1–2):516–522.
[53] Ruan B, Jacobi M: Ultrasonication effects on thermal and rheological properties of carbon nanotube suspensions. Nanoscale Res Lett 2012, 7(1):127.
[54] Tang C, Zhou T, Yang J, Zhang Q, Chen F, Fu Q, Yang L: Wet-grinding assisted ultrasonic dispersion of pristine multi-walled carbon nanotubes (MWCNTs) in chitosan solution. Colloids Surf B Biointerfaces 2011, 86(1):189–197.
[55] Chan HK, Kwok PC: Production methods for nanodrug particles using the bottom-up approach. Adv Drug Deliv Rev 2011, 63(6):406–416.
[56] Liu L, Randolph TW, Carpenter JF: Particles shed from syringe filters and their effects on agitation-induced protein aggregation. J Pharm Sci 2012, 101(8):2952–2959.
[57] Fratini E, Page MG, Giorgi R, Colfen H, Baglioni P, Deme B, Zemb T: Competitive surface adsorption of solvent molecules and compactness of agglomeration in calcium hydroxide nanoparticles. Langmuir 2007, 23(5):2330–2338.
[58] Abbasi AR, Morsali A: Influence of solvents on the morphological properties of AgBr nano-structures prepared using ultrasound irradiation. Ultrason Sonochem 2012, 19(3):540–545.
[59] Chi EY, Weickmann J, Carpenter JF, Manning MC, Randolph TW: Heterogeneous nucleation-controlled particulate formation of recombinant human platelet-activating factor acetylhydrolase in pharmaceutical formulation. J Pharm Sci 2005, 94(2):256–274.
[60] Buzea C, Pacheco II, Robbie K: Nanomaterials and nanoparticles: sources and toxicity. Biointerphases 2007, 2(4):MR17–71.
[61] Yao P, Hughes S: Macroscopic entanglement and violation of Bell's inequalities between two spatially separated quantum dots in a planar photonic crystal system. Opt Express 2009, 17(14):11505–11514.
[62] Bhattacharyya SS, Paul S, Khuda-Bukhsh AR: Encapsulated plant extract (Gelsemium sempervirens) poly (lactide-co-glycolide) nanoparticles enhance cellular uptake and increase bioactivity in vitro. Exp Biol Med (Maywood) 2010, 235(6):678–688.
[63] Prakash DJ, Arulkumar S, Sabesan M: Effect of nanohypericum (Hypericum perforatum gold nanoparticles) treatment on restraint stress induced behavioral and biochemical alteration in male albino mice. Pharmacognosy Res 2010, 2(6):330–334.
[64] Das S, Das J, Samadder A, Bhattacharyya S, Das D, Khuda-Bukhsh AR: Biosynthesized silver nanoparticles by ethanolic extracts of Phytolacca decandra, Gelsemium sempervirens, Hydrastis canadensis and Thuja occidentalis induce differential cytotoxicity through G2/M arrest in A375 cells. Colloids Surf B Biointerfaces 2013, 101:325–336.
[65] Song L, Yang K, Jiang W, Du P, Xing B: Adsorption of bovine serum albumin on nano and bulk oxide particles in deionized water. Colloids Surf B Biointerfaces 2012, 94:341–346.
[66] Tavares Cardoso MA, Talebi M, Soares PA, Yurteri CU, van Ommen JR: Functionalization of lactose as a biological carrier for bovine serum albumin by electrospraying. Int J Pharmaceutics 2011, 414(1–2):1–5.
[67] Belton DJ, Deschaume O, Perry CC: An overview of the fundamentals of the chemistry of silica with relevance to biosilicification and technological advances. FEBS J 2012, 279(10):1710–1720.
[68] Nair HB, Sung B, Yadav VR, Kannappan R, Chaturvedi MM, Aggarwal BB: Delivery of antiinflammatory nutraceuticals by nanoparticles for the prevention and treatment of cancer. Biochem Pharmacol 2010, 80(12):1833–1843.
[69] Bhattacharyya SS, Das J, Das S, Samadder A, Das D, De A, Paul S, Khuda-Bukhsh AR: Rapid green synthesis of silver nanoparticles from silver nitrate by a homeopathic mother tincture Phytolacca Decandra. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao 2012, 10(5):546–554.
[70] Patil SV, Borase HP, Patil CD, Salunke BK: Biosynthesis of silver nanoparticles using latex from few euphorbian plants and their antimicrobial potential. Appl Biochem Biotechnol 2012, 167(4):776–790.
[71] Perry CC, Keeling-Tucker T: Crystalline silica prepared at room temperature from aqueous solution in the presence of intrasilica bioextracts. Chem Commun (Camb) 1998, 1998(23):2587–2588.
[72] Perry CC, Keeling-Tucker T: Model studies of colloidal silica precipitation using biosilica extracts from Equisetum telmateia. Colloid Polym Sci 2003, 281(7):652–664.
[73] Daisy P, Saipriya K: Biochemical analysis of Cassia fistula aqueous extract and phytochemically synthesized gold nanoparticles as hypoglycemic treatment for diabetes mellitus. Int J Nanomedicine 2012, 7:1189–1202.
[74] Witt CM, Ludtke R, Weisshuhn TE, Quint P, Willich SN: The role of trace elements in homeopathic preparations and the influence of container material, storage duration, and potentisation. Forsch Komplementarmed 2006, 13(1):15–21.
[75] Khripin CY, Pristinski D, Dunphy DR, Brinker CJ, Kaehr B: Protein-directed assembly of arbitrary three-dimensional nanoporous silica architectures. ACS Nano 2011, 5(2):1401–1409.
[76] Wang DC, Chen GY, Chen KY, Tsai CH: DNA as a template in self-assembly of Aunano-structure. IET Nanobiotechnol 2011, 5(4):132–135.
[77] Baca HK, Carnes EC, Ashley CE, Lopez DM, Douthit C, Karlin S, Brinker CJ: Celldirected-assembly: directing the formation of nano/bio interfaces and architectures with living cells. Biochim Biophys Acta 2011, 1810(3):259–267.
[78] Neville F, Broderick MJ, Gibson T, Millner PA: Fabrication and activity of silicate nanoparticles and nanosilicate-entrapped enzymes using polyethyleneimine as a biomimetic polymer. Langmuir 2011, 27(1):279–285.
[79] Caron V, Willart JF, Lefort R, Derollez P, Danede F, Descamps M: Solid state amorphization kinetic of alpha lactose upon mechanical milling. Carbohydr Res 2011, 346(16):2622–2628.
[80] Schroder HC, Wang X, Tremel W, Ushijima H, Muller WE: Biofabrication of biosilicaglass by living organisms. Nat Prod Rep 2008, 25(3):455–474.
[81] Hornung V, Bauernfeind F, Halle A, Samstad EO, Kono H, Rock KL, Fitzgerald KA, Latz E: Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization. Nat Immunol 2008, 9(8):847–856.
[82] Winter M, Beer HD, Hornung V, Kramer U, Schins RP, Forster I: Activation of the inflammasome by amorphous silica and TiO2 nanoparticles in murine dendritic cells. Nanotoxicology 2011, 5(3):326–340.
[83] Relaix S, Leheny RL, Reven L, Sutton M: Memory effect in composites of liquid crystal and silica aerosil. Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys 2011, 84(6–1):061705.
[84] de Jonge N, Ross FM: Electron microscopy of specimens in liquid. Nat Nanotechnol 2011, 6(11):695–704.
[85] Ponce A, Mejia-Rosales S, Jose-Yacaman M: Scanning transmission electron microscopy methods for the analysis of nanoparticles. Methods Mol Biol 2012, 906:453–471.
[86] Anick DJ: High sensitivity 1H-NMR spectroscopy of homeopathic remedies made in water. BMC Complement Altern Med 2004, 4(1):1.
[87] White ER, Mecklenburg M, Shevitski B, Singer SB, Regan BC: Charged nanoparticle dynamics in water induced by scanning transmission electron microscopy. Langmuir 2012, 28(8):3695–3698.
[88] Bell NC, Minelli C, Tompkins J, Stevens MM, Shard AG: Emerging techniques for submicrometer particle sizing applied to stober silica. Langmuir 2012, 28(29):10860–10872.
[89] Soo CY, Song Y, Zheng Y, Campbell EC, Riches AC, Gunn-Moore F, Powis SJ: Nanoparticle tracking analysis monitors microvesicle and exosome secretion from immune cells. Immunology 2012, 136(2):192–197.
[90] Armstead AL, Li B: Nanomedicine as an emerging approach against intracellular pathogens. Int J Nanomedicine 2011, 6:3281–3293.
[91] Bershteyn A, Hanson MC, Crespo MP, Moon JJ, Li AV, Suh H, Irvine DJ: Robust IgG responses to nanograms of antigen using a biomimetic lipid-coated particle vaccine. J Control Release 2012, 157(3):354–365.
[92] Barabasi AL, Gulbahce N, Loscalzo J: Network medicine: a network-based approach to human disease. Nat Rev Genet 2011, 12(1):56–68.
[93] Szalay MS, Kovacs IA, Korcsmaros T, Bode C, Csermely P: Stress-induced rearrangements of cellular networks: Consequences for protection and drug design. FEBS Lett 2007, 581(19):3675–3680.
[94] Brodsky SV, Goligorsky MS: Endothelium under stress: local and systemic messages. Semin Nephrol 2012, 32(2):192–198.
[95] Danese A, McEwen BS: Adverse childhood experiences, allostasis, allostatic load, and age-related disease. Physiol Behav 2012, 106(1):29–39.
[96] Demirovic D, Rattan SI: Establishing cellular stress response profiles as biomarkers of homeodynamics, health and hormesis. Exp Gerontol 2012, In press.
[97] Antelman SM, Caggiula AR, Gershon S, Edwards DJ, Austin MC, Kiss S, Kocan D: Stressor-induced oscillation. A possible model of the bidirectional symptoms in PTSD. Ann NY Acad Sci 1997, 821:296–304.
[98] Antelman SM, Caggiula AR, Kocan D, Knopf S, Meyer D, Edwards DJ, Barry H 3rd: One experience with 'lower' or 'higher' intensity stressors, respectively enhances or diminishes responsiveness to haloperidol weeks later: implications for understanding drug variability. Brain Res 1991, 566(1–2):276–283.
[99] West B: Where Medicine Went Wrong: Rediscovering the Path to Complexity (Studies of Nonlinear Phenomena in Life Science). New Jersey: World Scientific Publishing Company; 2006:283–314.
[100] Goldberger AL, Amaral LAN, Hausdorff JM, Ivanov PC, Peng CK, Stanley HE: Fractal dynamics in physiology: alterations with disease and aging. Proc Natl Acad Sci 2002, 99(Suppl 1):2466–2472.
[101] Vidal M, Cusick ME, Barabasi AL: Interactome networks and human disease. Cell 2011, 144:986–998.
[102] Yoo JW, Yun DS, Kim HJ: Influence of reaction parameters on size and shape of silica nanoparticles. J Nanosci Nanotechnol 2006, 6(11):3343–3346.
[103] Song M, Yuan S, Yin J, Wang X, Meng Z, Wang H, Jiang G: Size-dependent toxicity of nano-C60 aggregates: more sensitive indication by apoptosis-related Bax translocation in cultured human cells. Environ Sci Technol 2012, 46(6):3457–3464.
[104] Yang X, Liu J, He H, Zhou L, Gong C, Wang X, Yang L, Yuan J, Huang H, He L, et al: SiO2 nanoparticles induce cytotoxicity and protein expression alteration in HaCaT cells. Part Fibre Toxicol 2010, 7:1.
[105] Napierska D, Thomassen LC, Rabolli V, Lison D, Gonzalez L, Kirsch-Volders M, Martens JA, Hoet PH: Size-dependent cytotoxicity of monodisperse silica nanoparticles in human endothelial cells. Small 2009, 5(7):846–853.
[106] Passagne I, Morille M, Rousset M, Pujalte I, L'Azou B: Implication of oxidative stress in size-dependent toxicity of silica nanoparticles in kidney cells. Toxicology 2012, 299(2–3):112–124.
[107] Shi Z, Huang X, Liu B, Tao H, Cai Y, Tang R: Biological response of osteosarcoma cells to size-controlled nanostructured hydroxyapatite. J Biomater Appl 2010, 25(1):19–37.
[108] Pathak S, Multani AS, Banerji P, Banerji P: Ruta 6 selectively induces cell death in brain cancer cells but proliferation in normal peripheral blood lymphocytes: A novel treatment for human brain cancer. Int J Oncol 2003, 23(4):975–982.
[109] Nandy P, Bhandary S, Das S, Basu R, Bhattacharya S: Nanoparticles and membrane anisotropy. Homeopathy 2011, 100(3):194.
[110] O'Connor TL, Greenberg SA: The kinetics for the solution of silica in aqueous solutions. J Phys Chem 1958, 62(10):1195–1198.
[111] Konakanchi H, Vajjha R, Misra D, Das D: Electrical conductivity measurements of nanofluids and development of new correlations. J Nanosci Nanotechnol 2011, 11(8):6788–6795.
[112] Liu Y, Kathan K, Saad W, Prudhomme RK: Ostwald ripening of B-carotene nanoparticles. Phys Rev Lett 2007, 98(035102):1–4.
[113] Mahesh S, Gopal A, Thirumalai R, Ajayaghosh A: Light-induced Ostwald ripening of organic nanodots to rods. J Am Chem Soc 2012, 134(17):7227–7230.
[114] Xin HL, Zheng H: In situ Observation of Oscillatory Growth of Bismuth Nanoparticles. Nano Lett 2012, 12(3):1470–1474.
[115] Wang Y, Wu X, Yang W, Zhai Y, Xie B, Yang M: Aggregate of nanoparticles: rheological and mechanical properties. Nanoscale Res Lett 2011, 6(1):114.
[116] Wolf U, Wolf M, Heusser P, Thurneysen A, Baumgartner S: Homeopathic preparations of quartz. sulfur and copper sulfate assessed by uv-spectroscopy. Evid Based Complement Alternat Med 2011, 2011:692798.
[117] Witt C, Ludtke R, Weisshuhn TE, Willich SN: High homeopathic potencies are different from potentized solvent when investigated with the REDEM technology. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd 2005, 12(1):6–13.
[118] Bell IR, Lewis D, Brooks AJ, Lewis S, Schwartz GE: Gas discharge visualization evaluation of ultramolecular doses of homeopathic medicines under blinded, controlled conditions. J Altern Complement Med 2003, 9(1):25–38.
[119] Sukul NC, Ghosh S, Sukul A, Sinhababu SP: Variation in Fourier transform infrared spectra of some homeopathic potencies and their diluent media. J Altern Complement Med 2005, 11(5):807–812.
[120] Ive EC, Couchman IM, Reddy L: Therapeutic effect of Arsenicum album on leukocytes. Int J Mol Sci 2012, 13(3):3979–3987.
[121] Gariboldi S, Palazzo M, Zanobbio L, Dusio GF, Mauro V, Solimene U, Cardani D, Mantovani M, Rumio C: Low dose oral administration of cytokines for treatment of allergic asthma. Pulm Pharmacol Ther 2009, 22(6):497–510.
[122] Samal A, Geckeler KE: Unexpected solute aggregation in water on dilution. Chem Commun 2001, 2001(21):2224–2225.
[123] Baumgartner S: The State of Basic Research on Homeopathy. In New Directions in Homeopathy Research. Edited by Witt C, Albrecht H. Essen, Germany: KVC Verlag; 2009:107–130.
[124] Baumgartner S, Shah D, Schaller J, Kampfer U, Thurneysen A, Heusser P: Reproducibility of dwarf pea shoot growth stimulation by homeopathic potencies of gibberellic acid. Complement Ther Med 2008, 16(4):183–191.
[125] Dantas F, Rampes H: Do homeopathic medicines provoke adverse effects? A systematic review. Br Homeopath J 2000, 89(Suppl 1):S35–38.
[126] Tesson B, Hildebrand M: Dynamics of silica cell wall morphogenesis in the diatom Cyclotella cryptica: substructure formation and the role of microfilaments. J Struct Biol 2010, 169(1):62–74.
[127] Li X, Zhang J, Gu H: Study on the adsorption mechanism of DNA with mesoporous silica nanoparticles in aqueous solution. Langmuir 2012, 28(5):2827–2834.
[128] Mohamed BM, Verma NK, Prina-Mello A, Williams Y, Davies AM, Bakos G, Tormey L, Edwards C, Hanrahan J, Salvati A, et al: Activation of stress-related signalling pathway in human cells upon SiO2 nanoparticles exposure as an early indicator of cytotoxicity. J Nanobiotechnology 2011, 9:29.
[129] Han B, Guo J, Abrahaley T, Qin L, Wang L, Zheng Y, Li B, Liu D, Yao H, Yang J, et al: Adverse effect of nano-silicon dioxide on lung function of rats with or without ovalbumin immunization. PLoS One 2011, 6(2):e17236.
[130] Zhu M, Li Y, Shi J, Feng W, Nie G, Zhao Y: Exosomes as extrapulmonary signaling conveyors for nanoparticle-induced systemic immune activation. Small 2012, 8(3):404–412.
[131] Khuda-Bukhsh AR, De A, Das D, Dutta S, Boujedaini N: Analysis of the capability of ultra-highly diluted glucose to increase glucose uptake in arsenite-stressed bacteria Escherichia coli. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao 2011, 9(8):901–912.
[132] Sunila ES, Hamsa TP, Kuttan G: Effect of Thuja occidentalis and its polysaccharide on cell-mediated immune responses and cytokine levels of metastatic tumor-bearing animals. Pharm Biol 2011, 49(10):1065–1073.
[133] Sunila ES, Kuttan R, Preethi KC, Kuttan G: Dynamized preparations in cell culture.Evid Based Complement Alternat Med 2009, 6(2):257–263.
[134] McEwen BS: Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain. Physiol Rev 2007, 87(3):873–904.
[135] Gadek-Michalska A, Bugajski J: Interleukin-1 (IL-1) in stress-induced activation of limbic-hypothalamic-pituitary adrenal axis. Pharmacol Rep 2010, 62(6):969–982.
[136] Elenkov IJ, Iezzoni DG, Daly A, Harris AG, Chrousos GP: Cytokine dysregulation, inflammation and well-being. Neuroimmunomodulation 2005, 12(5):255–269.
[137] Matsumoto M, Fujii Y, Baba A, Hikida M, Kurosaki T, Baba Y: The calcium sensors STIM1 and STIM2 control B cell regulatory function through interleukin-10 production. Immunity 2011, 34(5):703–714.
[138] Scharpf KR, Wendt J, Lotze M, Hamm AO: The brain's relevance detection network operates independently of stimulus modality. Behav Brain Res 2010, 210(1):16–23.
[139] Bell IR, Lewis DA, Schwartz GE, Lewis SE, Caspi O, Scott A, Brooks AJ, Baldwin CM: Electroencephalographic cordance patterns distinguish exceptional clinical responders with fibromyalgia to individualized homeopathic medicines. J Alternative & Complementary Medicine 2004, 10(2):285–299.
[140] Soboloff J, Madesh M, Gill DL: Sensing cellular stress through STIM proteins. Nat Chem Biol 2011, 7(8):488–492.
[141] Calabrese V, Cornelius C, Dinkova-Kostova AT, Iavicoli I, Di Paola R, Koverech A, Cuzzocrea S, Rizzarelli E, Calabrese EJ: Cellular stress responses, hormetic phytochemicals and vitagenes in aging and longevity. Biochim Biophys Acta 2012, 1822(5):753– 783.
[142] Mihalik A, Csermely P: Heat shock partially dissociates the overlapping modules of the yeast protein-protein interaction network: a systems level model of adaptation. PLoS Comput Biol 2011, 7(10):e1002187.
[143] Vasquez A, Dobrin R, Sergi D, Eckmann JP, Oltvai ZN, Barabasi AL: The topological relationship between the large-scale attributes and local interaction patterns of complex networks. Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101(52):17940–17945.
[144] Csermely P: Chaperone overload is a possible contributor to 'civilization diseases'. Trends Genet 2001, 17(12):701–704.
[145] Koithan M, Verhoef M, Bell IR, Ritenbaugh C, White M, Mulkins A: The process of whole person healing: "unstuckness" and beyond. J Altern Complement Med 2007, 13(6):659–668.
[146] Van Wijk R, Wiegant FA: The similia principle as a therapeutic strategy: a research program on stimulation of self-defense in disordered mammalian cells. Altern Ther Health Med 1997, 3(2):33–38.
[147] Ramachandran C, Nair PK, Clement RT, Melnick SJ: Investigation of cytokine expression in human leukocyte cultures with two immune-modulatory homeopathic preparations. J Altern Complement Med 2007, 13(4):403–407.
[148] Glatthaar-Saalmuller B: In vitro evaluation of the antiviral effects of the homeopathic preparation Gripp-Heel on selected respiratory viruses. Can J Physiol Pharmacol 2007, 85(11):1084–1090.
[149] Roeska K, Seilheimer B: Antiviral activity of Engystol(R) and Gripp-Heel(R): an invitro assessment. J Immune Based Ther Vaccines 2010, 8:6.
[150] Pereira WK, Lonardoni MV, Grespan R, Caparroz-Assef SM, Cuman RK, BersaniAmado CA: Immunomodulatory effect of Canova medication on experimental Leishmania amazonensis infection. J Infect 2005, 51(2):157–164.
[144] Burbano RR, Leal MF, da Costa JB, Bahia Mde O, de Lima PD, Khayat AS, Seligman IC, de Assumpcao PP, Buchi Dde F, Smith Mde A: Lymphocyte proliferation stimulated by activated human macrophages treated with Canova. Homeopathy 2009, 98(1):45–48.
[144] Smit E, Oberholzer HM, Pretorius E: A review of immunomodulators with reference to Canova. Homeopathy 2009, 98(3):169–176.
[153] Bellavite P, Marzotto M, Chirumbolo S, Conforti A: Advances in homeopathy and immunology: a review of clinical research. Front Biosci (Schol Ed) 2011, 3:1363–1389.
[154] Bell IR, Lewis DA 2nd, Lewis SE, Schwartz GE, Brooks AJ, Scott A, Baldwin CM: EEG alpha sensitization in individualized homeopathic treatment of fibromyalgia. Int J Neurosci 2004, 114(9):1195–1220.
[155] Bell IR, Howerter A, Jackson N, Aickin M, Baldwin CM, Bootzin RR: Effects of homeopathic medicines on polysomnographic sleep of young adults with histories of coffee-related insomnia. Sleep Med 2011, 12(5):505–511.
[156] Bell IR, Brooks AJ, Howerter A, Jackson N, Schwartz GE: Short term effects of repeated olfactory administration of homeopathic Sulphur or Pulsatilla on electroencephalographic alpha power in healthy young adults. Homeopathy 2011, 100(4):203–211.
[157] Ruiz-Vega G, Poitevin B, Perez-Ordaz L: Histamine at high dilution reduces spectral density in delta band in sleeping rats. Homeopathy 2005, 94(2):86–91.
[158] Magnani P, Conforti A, Zanolin E, Marzotto M, Bellavite P: Dose-effect study of Gelsemium sempervirens in high dilutions on anxiety-related responses in mice. Psychopharmacology (Berl) 2010, 210(4):533–545.
[159] Bellavite P, Magnani P, Zanolin E, Conforti A: Homeopathic doses of Gelsemium sempervirens improve the behavior of mice in response to novel environments. Evid Based Complement Alternat Med 2011, 2011:362517.
[160] Jonas W, Lin Y, Tortella F: Neuroprotection from glutamate toxicity with ultra-low dose glutamate. Neuroreport 2001, 12(2):335–339.
[161] Marotta D, Marini A, Banaudha K, Maharaj SV, Jonas WB: Nonlinear effects of glutamate and KCl on glutamate toxicity in cultured rat cerebellar neurons. Int J Neurosci 2003, 113(4):491–502.
[162] Mishra N, Muraleedharan KC, Paranjpe AS, Munta DK, Singh H, Nayak C: An exploratory study on scientific investigations in homeopathy using medical analyzer. J Altern Complement Med 2011, 17(8):705–710.
[163] Das D, De A, Dutta S, Biswas R, Boujedaini N, Khuda-Bukhsh AR: Potentized homeopathic drug Arsenicum Album 30C positively modulates protein biomarkers and gene expressions in Saccharomyces cerevisae exposed to arsenate. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao 2011, 9(7):752–760.
[164] de Oliveira CC, de Oliveira SM, Goes VM, Probst CM, Krieger MA, Buchi Dde F: Gene expression profiling of macrophages following mice treatment with an immunomodulator medication. J Cell Biochem 2008, 104(4):1364–1377.
[165] Tai W, Roberts L, Seryshev A, Gubatan JM, Bland CS, Zabriskie R, Kulkarni S, Soong L, Mbawuike I, Gilbert B, et al: Multistrain influenza protection induced by a nanoparticulate mucosal immunotherapeutic. Mucosal Immunol 2011, 4(2):197–207.
[166] Marano F, Hussain S, Rodrigues-Lima F, Baeza-Squiban A, Boland S: Nanoparticles: molecular targets and cell signalling. Arch Toxicol 2011, 85(7):733–741.
[167] Hanley C, Thurber A, Hanna C, Punnoose A, Zhang J, Wingett DG: The influences of cell type and ZnO nanoparticle size on immune cell cytotoxicity and cytokine induction. Nanoscale Res Lett 2009, 4:1409–1420.
[168] Kvetnansky R, Sabban EL, Palkovits M: Catecholaminergic systems in stress: structural and molecular genetic approaches. Physiol Rev 2009, 89(2):535–606.
[169] Sabban EL, Serova LI: Influence of prior experience with homotypic or heterotypic stressor on stress reactivity in catecholaminergic systems. Stress 2007, 10(2):137–143.
[170] Hayley S, Merali Z, Anisman H: Stress and cytokine-elicited neuroendocrine and neurotransmitter sensitization: implications for depressive illness. Stress 2003, 6(1):19–32.
[171] Lorton D, Lubahn CL, Estus C, Millar BA, Carter JL, Wood CA, Bellinger DL: Bidirectional communication between the brain and the immune system: implications for physiological sleep and disorders with disrupted sleep. Neuroimmunomodulation 2006, 13(5–6):357–374.
[172] Zhang H, He X, Zhang Z, Zhang P, Li Y, Ma Y, Kuang Y, Zhao Y, Chai Z: Nano-CeO2 exhibits adverse effects at environmental relevant concentrations. Environ Sci Technol 2011, 45(8):3725–3730.
[173] Wiegant FA, Prins HA, Van Wijk R: Postconditioning hormesis put in perspective: an overview of experimental and clinical studies. Dose Response 2011, 9(2):209–224.
[174] Lewin SR, Ribeiro RM, Walters T, Lau GK, Bowden S, Locarnini S, Perelson AS: Analysis of hepatitis B viral load decline under potent therapy: complex decay profiles observed. Hepatology 2001, 34(5):1012–1020.
[175] Zilinskas J, Zekonis J, Zekonis G, Sadzeviciene R, Sapragoniene M, Navickaite J, Barzdziukaite I: Inhibition of peripheral blood neutrophil oxidative burst in periodontitis patients with a homeopathic medication Traumeel S. Med Sci Monit 2011, 17(5):CR284–291.
[176] Wang T, Jiang H, Zhao Q, Wang S, Zou M, Cheng G: Enhanced mucosal and systemic immune responses obtained by porous silica nanoparticles used as an oral vaccine adjuvant: Effect of silica architecture on immunological properties. Int J Pharm 2012, 436(1–2):351–358.
[177] Davies PC: Does quantum mechanics play a non-trivial role in life? Biosystems 2004, 78(1–3):69–79.
[178] McGuinness LP, Yan Y, Stacey A, Simpson DA, Hall LT, Maclaurin D, Prawer S, Mulvaney P, Wrachtrup J, Caruso F, et al: Quantum measurement and orientation tracking of fluorescent nanodiamonds inside living cells. Nat Nanotechnol 2011, 6(6):358–363.
[179] Karmali PP, Simberg D: Interactions of nanoparticles with plasma proteins: implication on clearance and toxicity of drug delivery systems. Expert Opin Drug Deliv 2011, 8(3):343–357.
[180] Antelman SM, Caggiula AR, Edwards DJ, Gershon S, Kucinski BJ, Kiss S, Kocan D: Long-term oscillation of corticosterone following intermittent cocaine. J Neural Transm Gen Sect 2000, 107(3):369–375.
[181] Abraham WC: Metaplasticity: tuning synapses and networks for plasticity. Nat Rev Neurosci 2008, 9(5):387.
[182] Hale HB: Cross-adaptation. Environ Res 1969, 2:423–434.
[183] Loscalzo J, Barabasi AL: Systems biology and the future of medicine. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med 2011, 3(6):619–627.
[184] Stebbing AR: A mechanism for hormesis–a problem in the wrong discipline. Crit Rev Toxicol 2003, 33(3–4):463–467.
[185] Artola A: Diabetes-, stress- and ageing-related changes in synaptic plasticity in hippocampus and neocortex–the same metaplastic process? Eur J Pharmacol 2008, 585(1):153–162.
[186] Antelman SM, Caggiula AR: Oscillation follows drug sensitization: implications. Crit Rev Neurobiol 1996, 10(1):101–117.
[187] Antelman SM, Levine J, Gershon S: Time-dependent sensitization: the odyssey of a scientific heresy from the laboratory to the door of the clinic. Mol Psychiatry 2000, 5(4):350–356.
[188] Mattson MP: Hormesis defined. Aging Research Rev 2008, 7(1):1–7.
[189] Calabrese EJ, Mattson MP: Hormesis provides a generalized quantitative estimate of biological plasticity. J Cell Commun Signal 2011, 5(1):25–38.
[190] Nascarella MA, Calabrese EJ: A method to evaluate hormesis in nanoparticle doseresponses. Dose Response 2012, 10(3):344–354.
[191] Vaiserman AM: Hormesis, adaptive epigenetic reorganization, and implications for human health and longevity. Dose Response 2010, 8(1):16–21.
[192] Stebbing AR: Adaptive responses account for the beta-curve-hormesis is linked to acquired tolerance. Nonlinearity Biol Toxicol Med 2003, 1(4):493–511.
[193] Launay JC, Besnard Y, Guinet-Lebreton A, Savourey G: Acclimation to intermittent hypobaric hypoxia modifies responses to cold at sea level. Aviat Space Environ Med 2006, 77(12):1230–1235.
[194] Lunt HC, Barwood MJ, Corbett J, Tipton MJ: 'Cross-adaptation': habituation to short repeated cold-water immersions affects the response to acute hypoxia in humans. J Physiol 2010, 588(Pt 18):3605–3613.
[195] Adolph EF: General and specific characteristics of physiological adaptations. Am J Physiol 1956, 184:18–28.
[196] Frei H: Polarity analysis, a new approach to increase the precision of homeopathic prescriptions. Homeopathy 2009, 98(1):49–55.
[197] Win-Shwe TT, Yamamoto S, Fujitani Y, Hirano S, Fujimaki H: Spatial learning and memory function-related gene expression in the hippocampus of mouse exposed to nanoparticle-rich diesel exhaust. Neurotoxicology 2008, 29(6):940–947.
[198] Wiegant FA, Spieker N, van Wijk R: Stressor-specific enhancement of hsp induction by low doses of stressors in conditions of self- and cross-sensitization. Toxicology 1998, 127(1–3):107–119.
[199] Karst H, Berger S, Erdmann G, Schutz G, Joels M: Metaplasticity of amygdalar responses to the stress hormone corticosterone. Proc Natl Acad Sci USA 2010, 107(32):14449–14454.
[200] Bliem B, Muller-Dahlhaus JF, Dinse HR, Ziemann U: Homeostatic metaplasticity in the human somatosensory cortex. J Cogn Neurosci 2008, 20(8):1517–1528.
[201] Potter-Nerger M, Fischer S, Mastroeni C, Groppa S, Deuschl G, Volkmann J, Quartarone A, Munchau A, Siebner HR: Inducing homeostatic-like plasticity in human motor cortex through converging corticocortical inputs. J Neurophysiol 2009, 102(6):3180– 3190.
[202] Garcia R, Spennato G, Nilsson-Todd L, Moreau JL, Deschaux O: Hippocampal low frequency stimulation and chronic mild stress similarly disrupt fear extinction memory in rats. Neurobiol Learn Mem 2008, 89(4):560–566.
[203] Marotta D, Marini A, Banaudha K, Maharaj S, Jonas WB: Nonlinear effects of glutamate and KCl on glutamate toxicity in cultured rat cerebellar neurons. Int J Neurosci 2003, 113:45–56.
[204] Antal A, Begemeier S, Nitsche MA, Paulus W: Prior state of cortical activity influences subsequent practicing of a visuomotor coordination task. Neuropsychologia 2008, 46(13):3157–3161.
[205] Avena NM, Rada P, Hoebel BG: Evidence for sugar addiction: behavioral and neurochemical effects of intermittent, excessive sugar intake. Neurosci Biobehav Rev 2008, 32(1):20–39.
[206] Antelman SM, Eichler AJ, Black CA, Kocan D: Interchangeability of stress and amphetamine in sensitization. Science 1980, 207(4428):329–331.
[207] Frank MG, Watkins LR, Maier SF: Stress- and glucocorticoid-induced priming of neuroinflammatory responses: Potential mechanisms of stress-induced vulnerability to drugs of abuse. Brain Behav Immun 2011, 25(Suppl1):S21–28.
[208] Sorg B, Bailie T, Tschirgi M, Li N, Wu W: Exposure to repeated low-level formaldehyde in rats increases basal corticosterone levels and enhances the corticosterone response to subsequent formaldehyde. Brain Res 2001, 898(2):314–320.
[209] Prasad BM, Ulibarri C, Sorg BA: Stress-induced cross-sensitization to cocaine: effect of adrenalectomy and corticosterone after short- and long-term withdrawal. Psychopharmacology 1998, 136(1):24–33.
[210] Rada P, Avena NM, Hoebel BG: Daily bingeing on sugar repeatedly releases dopamine in the accumbens shell. Neuroscience 2005, 134(3):737–744.
[211] Avena NM, Hoebel BG: Amphetamine-sensitized rats show sugar-induced hyperactivity (cross-sensitization) and sugar hyperphagia. Pharmacol Biochem Behav 2003, 74(3):635–639.
[212] Sorg BA, Tschirgi ML, Swindell S, Chen L, Fang J: Repeated formaldehyde effects in an animal model for multiple chemical sensitivity. [Review] [56 refs] . Ann NY Acad Sci 2001, 933:57–67.
[213] Xu GP, Van Bockstaele E, Reyes B, Bethea T, Valentino RJ: Chronic morphine sensitizes the brain norepinephrine system to corticotropin-releasing factor and stress. J Neurosci 2004, 24(38):8193–8197.
[214] Antelman SM, Knopf S, Kocan D, Edwards DJ, Ritchie JC, Nemeroff CB: One stressful event blocks multiple actions of diazepam for up to at least a month. Brain Res 1988, 445(2):380–385.
[215] Bortolotto ZA, Collett VJ, Conquet F, Jia Z, Collingridge GL: An analysis of the stimulus requirements for setting the molecular switch reveals a lower threshold for metaplasticity than synaptic plasticity. Neuropharmacology 2008, 55(4):454–458.
[216] Antelman S: Stress and its timing: critical factors in determining the consequences of dopaminergic agents. Pharmacol Biochem Behav 1982, 17(Suppl 1):21–23.
[217] Antelman SM, Caggiula AR, Kiss S, Edwards DJ, Kocan D, Stiller R: Neurochemical and physiological effects of cocaine oscillate with sequential drug treatment: possibly a major factor in drug variability. Neuropsychopharmacology 1995, 12(4):297–306.
[218] Antelman SM, Caggiula AR, Knopf S, Kocan DJ, Edwards DJ: Amphetamine or haloperidol 2 weeks earlier antagonized the plasma corticosterone response to amphetamine; evidence for the stressful/foreign nature of drugs. Psychopharmacology 1992, 107(2–3):331–336.
[219] Stub T, Salamonsen A, Alraek T: Is it possible to distinguish homeopathic aggravation from adverse effects? A qualitative study. Forsch Komplementmed 2012, 19(1):13–19.
[220] Oberbaum M, Singer SR, Vithoulkas G: The colour of the homeopathic improvement: the multidimensional nature of the response to homeopathic therapy. Homeopathy 2005, 94(3):196–199.
[221] Woolf CJ: Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain 2011, 152(3 Suppl):S2–15.
[222] Bell IR, Lewis DAI, Brooks AJ, Schwartz GE, Lewis SE, Walsh BT, Baldwin CM: Improved clinical status in fibromyalgia patients treated with individualized homeopathic remedies versus placebo. Rheumatology 2004, 43:577–582.
[223] Bell IR, Lewis DA 2nd, Schwartz GE, Lewis SE, Caspi O, Scott A, Brooks AJ, Baldwin CM: Electroencephalographic cordance patterns distinguish exceptional clinical responders with fibromyalgia to individualized homeopathic medicines. J Altern Complement Med 2004, 10(2):285–299.
[224] Vithoulkas G: The Science of Homeopathy. N.Y.: Grove Weidenfeld; 1980.
[225] Singh SK, Srinivasan KK, Gowthamarajan K, Singare DS, Prakash D, Gaikwad NB: Investigation of preparation parameters of nanosuspension by top-down media milling to improve the dissolution of poorly water-soluble glyburide. Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(3):441–446.
[226] Schiff SJ, Jerger K, Duong DH, Chang T, Spano ML, Ditto WL: Controlling chaos in the brain. Nature 1994, 370:615–620.
[227] Garfinkel A, Spano ML, Ditto WL, Weiss JN: Controlling cardiac chaos. Science 1992, 257(5074):1230–1235.
[228] Coffey DS: Self-organization, complexity, and chaos: the new biology for medicine. Nat Med 1998, 4(8):882–885.
[229] Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG: Sucrose sham feeding on a binge schedule releases accumbens dopamine repeatedly and eliminates the acetylcholine satiety response. Neuroscience 2006, 139(3):813–820.
[230] Chae Y, Yang CH, Kwon YK, Kim MR, Pyun KH, Hahm DH, Lee HJ, Shim I: Acupuncture attenuates repeated nicotine-induced behavioral sensitization and c-Fos expression in the nucleus accumbens and striatum of the rat. Neurosci Lett 2004, 358:87–90.
[231] Curran EJ, Akil H, Watson SJ: Psychomotor stimulant- and opiate-induced c-fos mRNA expression patterns in the rat forebrain: comparisons between acute drug treatment and a drug challenge in sensitized animals. Neurochem Res 1996, 21(11):1425–1435.
[232] Day HE, Badiani A, Uslaner JM, Oates MM, Vittoz NM, Robinson TE, Watson SJ Jr, Akil H: Environmental novelty differentially affects c-fos mRNA expression induced by amphetamine or cocaine in subregions of the bed nucleus of the stria terminalis and amygdala. J Neurosci 2001, 21(2):732–740.
[233] Lee BR, Dong Y: Cocaine-induced metaplasticity in the nucleus accumbens: silent synapse and beyond. Neuropharmacology 2011, 61(7):1060–1069.
[234] Seery MD, Leo RJ, Holman EA, Silver RC: Lifetime exposure to adversity predicts functional impairment and healthcare utilization among individuals with chronic back pain. Pain 2010, 150(3):507–515.
[235] Kauffman S: At Home in the Universe. The Search for the Laws of Self-Organization and Complexity. NY: Oxford University Press; 1995.
[236] Fredrickson BL, Losada MF: Positive affect and the complex dynamics of human flourishing. Am Psychol 2005, 60(7):678–686.
[237] Bell IR, Koithan M: Models for the study of whole systems. Integr Cancer Ther 2006, 5(4):293–307.
[238] Brien SB, Harrison H, Daniels J, Lewith G: Monitoring improvement in health during homeopathic intervention. Development of an assessment tool based on Hering's Law of Cure: the Hering's Law Assessment Tool (HELAT). Homeopathy 2012, 101(1):28–37.
[239] Besinis A, van Noort R, Martin N: Infiltration of demineralized dentin with silica and hydroxyapatite nanoparticles. Dental materials: official publication of the Academy of Dental Materials 2012, 28(9):1012–1023.
[240] Randolph T: Specific adaptation. Ann Allergy 1978, 40:333–345.
[241] Bar-Yam Y, Epstein IR: Response of complex networks to stimuli. Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101(13):4341–4345.
[242] Kim J, Arola DD, Gu L, Kim YK, Mai S, Liu Y, Pashley DH, Tay FR: Functional biomimetic analogs help remineralize apatite-depleted demineralized resin-infiltrated dentin via a bottom-up approach. Acta Biomater 2010, 6(7):2740–2750.
[243] Sukul NC, Bala SK, Bhattacharyya B: Prolonged cataleptogenic effects of potentized homoeopathic drugs. Psychopharmacology 1986, 89:338–339.
[244] Verma S, Gokhale R, Burgess DJ: A comparative study of top-down and bottom-up approaches for the preparation of micro/nanosuspensions. Int J Pharm 2009, 380(1–2):216–222.
[245] Liu Y, Lou C, Yang H, Shi M, Miyoshi H: Silica nanoparticles as promising drug/gene delivery carriers and fluorescent nano-probes: recent advances. Curr Cancer Drug Targets 2011, 11(2):156–163.
[246] Hardy CL, LeMasurier JS, Belz GT, Scalzo-Inguanti K, Yao J, Xiang SD, Kanellakis P, Bobik A, Strickland DH, Rolland JM, et al: Inert 50-nm polystyrene nanoparticles that modify pulmonary dendritic cell function and inhibit allergic airway inflammation. J Immunol 2012, 188(3):1431–1441.
[247] Zhang Q, Pi J, Woods CG, Andersen ME: Phase I to II cross-induction of xenobiotic metabolizing enzymes: a feedforward control mechanism for potential hormetic responses. Toxicol Appl Pharmacol 2009, 237(3):345–356.
[248] Rozman KK, Doull J: Scientific foundations of hormesis. Part 2. Maturation, strengths, limitations, and possible applications in toxicology, pharmacology, and epidemiology. Crit Rev Toxicol 2003, 33(3–4):451–462.
[249] Gersten O: The path traveled and the path ahead for the allostatic framework: A rejoinder on the framework's importance and the need for further work related to theory, data, and measurement. Soc Sci Med 2008, 66(3):531–535.