ПАРАДОКСАЛЬНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

"Парадоксальная фармакология" — терапевтический подход, предложенный в 2001 году Ричардом А. Бондом [54–55], — предлагает стратегию лечения хронических болезней, основанную на парадоксальной лекарственной реакции. При этом подходе терапевтический эффект извлекается из компенсаторной реакции, а не из первичного, или прямого, действия лекарства. Такие парадоксальные, или двунаправленные, лекарственные реакции ведут к результатам, противоположным тем, какие можно было ожидать, исходя из знания об эффектах этих лекарств. Двунаправленные реакции присущи лекарствам из самых разных классов, происходят с большей и меньшей частотой у тех или иных индивидов и не зависят от используемой дозы. Клиническая парадоксальная реакция, не полностью еще понятая, происходит тогда, когда возникает конфликт на разных уровнях саморегулирующихся биологических систем, сложность которых велика из-за массы внутриклеточных компонентов (каналы, энзимы, рецепторы, транспортеры, органеллы и проч.), тканей, органов и целостной структуры индивида [56–58].

Одна из общих гипотез, объясняющих функционирование парадоксальной фармакологии, заключается в существовании "разницы между хроническим и острым действием лекарств". Бонд [54] подтверждает, что острые и хронические реакции на лекарства часто существенно отличаются, и на самом деле часто противоположны по своей природе. Он предупреждает, что большинство противопоказаний к лекарствам предсказываются на основании ложного посыла о том, что хронический эффект будет всего лишь длящейся дольше версией острого, и не проводятся эксперименты, в которых анализировались бы хронические эффекты. В частности, это происходит по той причине, что неизвестно, как справиться с начальными противопоказаниями. Некоторые препараты теряют свою эффективность с течением времени (толерантность, тахифилаксия, или падение чувствительности), как в случае с обезболивающим эффектом опиоидов, который ослабевает при повторном введении препаратов в течение нескольких недель или месяцев.

Механизмы таких парадоксальных и двунаправленных эффектов, происходящих в какой-либо физиологической системе с различными классами лекарственных средств, не зависящие от дозы, включают в себя различные воздействия на один и тот же рецептор, которые изменяются со временем: происходит снижение эффекта (например, у бета-блокаторов с внутренней симпатомиметической активностью); стереохимические эффекты (например, у сальбутамола); появление нескольких мишеней с временным эффектом или без него (например, прокаинамид); реакции, опосредуемые через антитела (например, гепарин-индуцированные тромбоэмболии); фармакокинетические конкурирующие обособленные эффекты (например, бикарбонат); прерывания и нелинейные эффекты в колебательных системах (например, допаминергические средства), системные перекомпенсации (например, антиретровирусная терапия и воспалительный синдром восстановления иммунитета), а также другие механизмы обратной связи более высокого уровня (например, дигоксин) и циклическая обратная реакция на разных уровнях (например, изотретиноин-ассоциированные фульминантные угри) и др. [60]

Примеры парадоксальных и двунаправленных лекарственных эффектов известны для препаратов из различных фармацевтических или системных классов: это иммуномодуляторы (например, системные глюкокортикостероиды, альфа-антагонисты), противоопухолевые средства и канцерогены (например, химиотерапия, лучевая терапия, мышьяк), препараты от аритмии (например, прокаинамид, изопреналин), препараты от гипертонии (например, метилдопа, клонидин, гуанабенз, моксонидин, тиазиды), сосудорасширяющие средства (например, нитраты), препараты для лечения застойной сердечной недостаточности (например, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, гидралазин), препараты, корректирующие липидный обмен (например, фибраты, эзетимиб), инотропные и хронотропные препараты (например, изопреналин, эпинефрин, бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов), сосудосуживающие (например, алкалоиды спорыньи, вазопрессин), обезболивающие средства (например, севофлуран, кетамин, пропофол), противосудорожные препараты (например, бензодиазепины, барбитураты, гидантоины), гипноседативные препараты (например, антихолинергические, антигистаминные препараты, спазмолитики, барбитураты, бензодиазепины, бромиды, хлоралгидрат, этанол, опиоиды), психотропные препараты (например, антидепрессанты, нейролептики), периферические препараты для лечения нервной системы (например, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, капсаицин), противодискинетические препараты (например, допаминергические средства), регуляторы КЩР (например, лактат натрия, бикарбонат), препараты, воздействующие на костный метаболизм (например, паратиреоидный гормон, бисфосфонаты), электролиты (например, гипертонический солевой раствор, гидроксид магния), гликемические средства (например, инсулин, противогликемические препараты), стероидные гормоны (например, подавление дексаметазоном), препараты для щитовидной железы (например, йод, литий), гипоурикемические средства (например, ингибиторы ксантиноксидазы, уратоксидаза), желудочно-кишечные средства (например, опиоиды, холецистокинин или церулетид), гематологические средства (например, эритропоэтин, витамин К, блокаторы аденозиндифосфат-рецепторов тромбоцитов), респираторные средства (например, бета-2-агонисты короткого и длительного действия, кислород), средства для кожи (например, высокоинтенсивный длинноволновый ультрафиолетовый свет и 8-метоксипсорален, блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов) и др. [60]

Относительно доз Смит и др. [60] утверждают, что "клинические двунаправленные и парадоксальные эффекты не обязательно явно зависят от дозы" и "не обязательно происходят при дозах, отличных от тех, которые производят ожидаемые эффекты": "они могут происходить при полностью подходящих дозах или независимо от дозы, когда назначаются с запланированной или незапланированной целью", и "они могут возникнуть у того же пациента и при тех же дозах в различных обстоятельствах (при известных или неизвестных физиологических или патологических состояниях в разные периоды времени)". С учетом этого аспекта (никакой связи с дозами), авторы исключили механизм гормезиса (двухфазная кривая доза-реакция с полезными или стимулирующими эффектами при низких дозах и неблагоприятными или ингибирующими эффектами при высоких дозах) [61] как объяснение этого явления.

Как и в различных физиологических системах, в которых внешний первичный стресс может привести к вторичной компенсаторной выгоде, "фармакологический стресс" может использоваться терапевтически для получения долгосрочной выгоды:

Обострение заболевания (острый или краткосрочный эффект) может принести пользу за счет использования организмом компенсаторных и резервных механизмов для достижения полезного долгосрочного ответа (хронический эффект).

Как и другие авторы [56], Бонд предупреждает, что дозировка важна в этой стратегии, так как в качестве общего правила предлагается "начинать с очень низких доз и увеличивать дозу в течение нескольких недель" [54].

Некоторые примеры назначения препаратов, вызывающих эффекты, подобные тем, которые должны быть излечены, приведены в литературе, в которой парадоксальные и двунаправленные ответы могт быть расценены как использовавшиеся с выгодой. При застойной сердечной недостаточности (ЗСН) — болезни, при которой нарушена сократительная способность сердечной мышцы, что происходит как правило в результате ишемического повреждения последней, — острое применение агонистов бета-адренорецепторов, повышающих сократительную способность сердечной мышцы, улучшало гемодинамику и уменьшало симптомы ЗСН.

Тем не менее хроническое использование этих препаратов приводило к увеличению смертности. Наоборот, в то время как кратковременное применение антагонистов бета-адренорецепторов (бета-блокаторов: карведилола, метопролола) усугубляет ЗСН (обостряет болезнь), долгосрочные результаты их применения — увеличение сократительной способности сердечной мышцы и снижение смертности [54, 59, 60, 62]. То же самое наблюдается относительно блокаторов кальциевых каналов [63].

Аналогично, агонисты бета-2-адренорецепторов являются самыми мощными бронходилататорами и играют главную роль на каждом этапе лечения бронхиальной астмы, однако, как уже упоминалось ранее, их хроническое использование связано с необратимым и фатальным парадоксальным бронхоспазмом (связанные с астмой смерти). С другой стороны, в то время как кратковременное применение антагонистов бета-адренорецепторов (бета-блокаторов) вызывает бронхоспазм и ухудшает течение астмы, долгосрочное их использование вызывает расширение просвета бронхов и приносит положительный результат для астматиков [54, 59, 64–65].

Дополнительно можно привести примеры использования метилфенидата (стимулятора ЦНС) при лечении гиперактивности, а также использование агонистов 5-HT1A-рецепторов серотонина (медиатор повышенной болевой чувствительности) для обезболивания [59]. Тиазиды уже давно приносят парадоксальную антидиуретическую пользу при лечении несахарного диабета, снижая полиурию и повышая осмоляльность мочи [66].

Триоксид мышьяка (As₂O₃), основное карциногенное средство, которое используется в гомеопатии в течение более двух столетий для лечения различных видов рака (как это было первоначально описано), использовали, как это ни парадоксально, в качестве многообещающего противоракового средства (например, при остром промиелоцитарном лейкозе) [67–68] среди прочих средств [60].

Описаны также нелекарственные примеры краткосрочных вредных воздействий (физические упражнения, диеты, экономия денег, дисциплинарные взыскания и проч.) для долгосрочной пользы: например, упражнения, вызывающие кратковременные приступы ишемии сердца, способны защитить миокард от гибели клеток, вызыванной последующими длительными приступами ишемии [54, 59].

ОБСУЖДЕНИЕ

Несмотря на различную терминологию, употребляемую в соответствии с научными знаниями разных времен, описания и свойства вторичного действия, или жизненной реакции, в гомеопатической модели аналогичны понятию о ребаунд-эффекте, или парадоксальной реакции, в современной фармакологии и указывают на одни и те же явления.

Оба явления представляют собой проявления вторичных эффектов и противоположны первичному воздействию на организм лекарственных средств, что обусловлено гомеостатическими реакциями организма, стремящегося вернуться к исходному равновесию, нарушенному под воздействием лекарства. Демонстрируя свой универсальный характер, ребаунд-эффект (парадоксальная реакция) может происходить у лекарств всех классов и у разных людей, выражаясь в противоположном (энантиопатическом) действии на симптомы болезней, хотя он проявляется у меньшинства пациентов ввиду своего идиосинкразического характера.

По определению, проявление ребаунд-эффекта всегда достигает большей интенсивности и/или частоты, чем нарушения, первично вызванные лекарством, и приводит к ухудшению естественной болезни. "Величина" этого парадоксального явления, подробно описанная в исследованиях ребаунд-эффекта, может привести к серьезным и фатальным ятрогенным заболеваниям у пациентов, использующих современные препараты из разных классов. С учетом этой величины, целебное использование ребаунд-эффекта (парадоксальной реакции) имеет большой терапевтический потенциал.

Несмотря на то, что в недавних исследованиях по "парадоксальной фармакологии" не оценивается вторичное действие организма, которое происходит при отсутствии первичного действия препарата, о нем важно упомянуть. В исследованиях ребаунд-эффекта это свойство ограничено временем полувыведения каждого препарата, которое колеблется в пределах 7–14 дней после прекращения приема для препаратов с коротким средним периодом полувыведения, а для накапливающихся лекарств (бисфосфонаты, например) этот срок больше. Тем не менее наблюдались и другие чрезвычайно важные моменты: в некоторых исследованиях обнаружен ребаунд-эффект даже во время лечения, но его можно избежать за счет постепенного снижения дозы или временного прекращения приема препарата (терапевтическая неэффективность). В соответствии с индивидуальной идиосинкразией, небольшие изменения в концентрации лекарства могут вызвать парадоксальный феномен. Поэтому должен быть также оценен основанный на этом свойстве феномен "толерантности" (тахифилаксия, или десенситизация): как уже упоминалось ранее, даже во время лечения может произойти адаптация организма к препарату с потерей первичного фармакологического действия, что позволяет проявиться вторичному действию, или парадоксальной реакции организма.

В "парадоксальной фармакологии" [60] описано, что пробуждение парадоксальной реакции организма не зависит от дозы препарата — это свойство также наблюдалось в гомеопатической модели и в исследованиях по ребаунд-эффекту (в отличие от механизма гормезиса) [61, 69–74]. Но если назначаются препараты, которые вызывают подобные эффекты у пациентов, сильные дозы могут вызвать ухудшение естественной болезни и катастрофические последствия. Так же, как в гомеопатической модели используют сверхвысокие разведенные дозы лекарств, чтобы вызываемое целительное вторичное действие организма было безопасным (избегая таким образом гомеопатических обострений), Бонд [54] предлагает в качестве общего правила "начинать с очень низкой дозы и увеличивать дозу в течение нескольких недель".

В отличие от сильных доз, которые пробуждают целительную парадоксальную реакцию у большого количества лиц (с повреждающими побочными эффектами и первичным обострением заболевания), сверхвысокие разведения или очень низкие дозы (безопасные из-за малой патогенетической силы) пробуждают целительное вторичное действие только у людей с особой идиосинкразией к препарату (важность "индивидуализации лекарства" в соответствии с совокупностью характерных симптомов). Это следует учитывать при выборе препарата и дозы.

С другой стороны, изучая и описывая различные физиологические механизмы, вовлеченные в ребаунд-эффект, или парадоксальную реакцию организма, "парадоксальная фармакология" делает большой вклад в выяснение modus operandi (лат. способа действия. — Прим. перев.) гомеопатической жизненной реакции — общего термина, используемого для описания противоположного и вторичного действия организма (после прекращения первичного действия препарата), призванного поддержать внутренний гомеостаз ("жизнеохранительную силу", в соответствии с Ганеманом).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Можно было бы избежать большого числа ятрогенных заболеваний, если бы медики знали о гомеостатической поддержке, контролируемой ребаунд-эффектом, или парадоксальной реакцией организма, для предотвращения ухудшения клинических функций посредством медленной и постепенной отмены лекарств, используемых в соответствии с принципом противоположного [12, 15]. Несмотря на то, что они не включены в число обычных побочных эффектов лекарства, "эффекты отмены лекарств являются частью фармакологии препарата" [65] и должны в плановом порядке включаться в преподавание современной фармакологии.

Описывая печальные результаты неизбирательного антипатического или паллиативного назначения лекарств ("Органон", §§ 59–61), Ганеман предупреждает о возможных рисках вторичного действия организма (ребаунд-эффекта), когда обосновывает принципа подобия через дедуктивный логический "утверждающе-отрицающий принцип", или "косвенное доказательство":

При возникновении осложнений, чего вполне естественно ожидать при антипатическом использовании лекарств, обычный врач полагает, что может преодолеть затруднения назначением по поводу каждого нового обострения большей дозы лекарства, хотя достигаемое при этом облегчение столь же непродолжительно. А поскольку необходимость назначения постоянно увеличивающихся доз паллиативного средства лишь возрастает, то неизбежно развивается или другое более серьезное заболевание, или часто существующее становится неизлечимым, опасным для жизни и даже смертельным. Но сколько нибудь продолжительное или значительное излечение не достигается никогда ("Органон", § 60).

С 1997 года мы занимаемся обоснованием с научной точки зрения "старого", "классического" или "традиционного" принципа подобия, который был выявлен Ганеманом как "подобие симптомов" ("Органон", §§ 22–70). Он считал принцип подобия естественным законом, так как убеждался в этом на основе изучения сообщений о все большем числе ятрогенных событий, возникающих после прекращения приема энантиопатически назначенных лекарств, которые демонстрировали важность ребаунд-симптомов (парадоксальных симптомов) для стимуляции глубоких изменений в органическом балансе, хотя этот принцип был признан другими авторами того времени "нежизнеспособным" и "ненаучным".

Старый принцип подобия был сформулирован как общий "закон" на основе эмпирических данных и аналогий, но такого рода формулировки не способствуют какому-либо прогрессу в поиске возможного механизма предполагаемых терапевтических эффектов… Последний вопрос: можно ли расширить эти понятия до "классического" принципа подобия, на котором основано "подобие симптомов". Это самый спорный момент, потому что анализ симптомов не является таким же научным, как объективное измерение определенных физиологических или биохимических показателей. Использование симптомов в качестве основы для выбора лекарства противоречит современной научной медицине, которая требует объяснений на биохимическом и молекулярном уровне [74].

Используя ребаунд-симптомы для лечения, гомеопатическая (парадоксальная) фармакология стимулирует организм реагировать против собственных заболеваний.

Так же, как предлагали сторонники принципа терапевтического подобия в течение более двух столетий [48], Бонд и Джайлс призывают ученых и исследователей систематически изучать парадоксальный феномен, изменять догмы текущего лечения и включать новые подходы в современный терапевтический арсенал:

Установление различий во времени в эффектах агонистов и антагонистов среди лекарств многочисленных классов кажется при первоначальном наблюдении парадоксальным. Однако, будучи учеными, мы естественно задаем вопрос: "Почему?" В ближайшие годы механистические основы такого поведения, несомненно, будут выявлены, и парадокса не останется... Тем не менее для тех из нас, кто был вынужден бросить вызов догме нынешних парадигм лечения, потому что наблюдал парадоксальное поведение, путь оказался долгим и сложным. Казалось бы "простое" объяснение механизма действия особых классов лекарств переворачивается с ног на голову, а получение финансирования исследований и идей, опрокидывающих общепринятые представления современников, занимает много лет [59].

ССЫЛКИ

¹ Dudgeon RE. Dudgeon RE. Lectures on the theory and practice of homoeopathy. New Delhi: B Jain Publishers; 2002 [Reprint edition]. Lecture I.
² Hahnemann S. Essay on a new principle for ascertaining the curative power of drugs, and some examinations of the previous principles. Journal der praktischen Arzneykunde. 1796; 2: 391.
³ Hahnemann S. Organon of medicine. 6th Edn. (Translated by William Boericke). New Delhi: B Jain Publishers, 1991.
⁴ Teixeira MZ. Semelhante cura semelhante: o princípio de cura homeopático fundamentado pela racionalidade médica e científica [Like cures like: the homeopathic cure principle based on medical and scientific reason]. São Paulo: Editorial Petrus, 1998.
⁵ Teixeira MZ. Similitude in modern pharmacology. Br Homeopath J. 1999; 88: 112-120.
⁶ Teixeira MZ. Evidence of the principle of similitude in modern fatal iatrogenic events. Homeopathy. 2006; 95: 229-236.
⁷ Teixeira MZ. NSAIDs, Myocardial infarction, rebound effect and similitude. Homeopathy. 2007; 96: 67-68.
⁸ Teixeira MZ. Bronchodilators, fatal asthma, rebound effect and similitude. Homeopathy. 2007; 96: 135-137.
⁹ Teixeira MZ. Antidepressants, suicidality and rebound effect: evidence of similitude? Homeopathy 2009; 98: 114-121.
¹⁰ Teixeira MZ. Statins withdrawal, vascular complications, rebound effect and similitude. Homeopathy 2010; 99: 255-262.
¹¹ Teixeira MZ. Rebound acid hypersecretion after withdrawal of gastric acid suppressing drugs: new evidence of similitude. Homeopathy 2011; 100: 148-156.
¹² Teixeira MZ. Rebound effect of drugs: fatal risk of conventional treatment and pharmacological basis of homeopathic treatment. Int J High Dilution Res. 2012; 11: 69-106.
¹³ Teixeira MZ. Antiresorptive drugs (bisphosphonates), atypical fractures and rebound effect: new evidence of similitude. Homeopathy. 2012; 101: 231-242.
¹⁴ Teixeira MZ. Immunomodulatory drugs (natalizumab), worsening of multiple sclerosis, rebound effect and similitude. Homeopathy. 2013; 102: 215-224.
¹⁵ Teixeira MZ. Rebound effect of modern drugs: serious adverse event unknown by health professionals. Rev Assoc Med Bras. 2013; 59: 629-638.
¹⁶ Webster’s New World Medical Dictionary. 3^a Ed. New Jersey: Wiley Publishing, 2008. Int J High Dilution Res 2014; 13(48): 207-226.
¹⁷ Fosbol EL, Kober L, Torp-Pedersen C, Gislason GH. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs among healthy individuals. Expert Opin Drug Saf. 2010; 9: 893-903.
¹⁸ Gerstein NS, Schulman PM, Gerstein WH, Petersen TR, Tawil I. Should more patients continue aspirin therapy perioperatively?: clinical impact of aspirin withdrawal syndrome. Ann Surg. 2012; 255: 811-819.
¹⁹ Guo JJ, Tsai K, Kelton CM, Bian B, Wigle PR. Risk of serious asthma exacerbations associated with long-acting beta agonists among patients with asthma: a retrospective cohort study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011; 106: 214-222.
²⁰ Cates CJ, Cates MJ. Regular treatment with formoterol for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 4: CD006923.
²¹ Stone M, Laughren T, Jones ML, Levenson M, Holland PC, Hughes A, et al. Risk of suicidality in clinical trials of antidepressants in adults: analysis of proprietary data submitted to US Food and Drug Administration. BMJ. 2009; 339: b2880.
²² Valuck RJ, Orton HD, Libby AM. Antidepressant discontinuation and risk of suicide attempt: a retrospective, nested case-control study. J Clin Psychiatry. 2009; 70: 1069-1077.
²³ Dowlatshahi D, Demchuk AM, Fang J, Kapral MK, Sharma M, Smith EE; Registry of the Canadian Stroke Network. Association of statins and statin discontinuation with poor outcome and survival after intracerebral hemorrhage. Stroke. 2012; 43: 1518-1523.
²⁴ De Vera MA, Choi H, Abrahamowicz M, Kopec J, Lacaille D. Impact of statin discontinuation on mortality in patients with rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Care Res. (Hoboken) 2012; 64: 809-816.
²⁵ Heidelbaugh JJ, Kim AH, Chang R, Walker PC. Overutilization of proton-pump inhibitors: what the clinician needs to know. Therap Adv Gastroenterol. 2012; 5: 219-232.
²⁶ Lodrup AB, Reimer C, Bytzer P. Systematic review: symptoms of rebound acid hypersecretion following proton pump inhibitor treatment. Scand J Gastroenterol. 2013; 48: 515-22.
²⁷ Boonen S, Ferrari S, Miller PD, Eriksen EF, Sambrook PN, Compston J, et al. Postmenopausal osteoporosis treatment with antiresorptives: effects of discontinuation or long-term continuation on bone turnover and fracture risk — a perspective. J Bone Miner Res. 2012; 27: 963-974.
²⁸ O’Connor PW, Goodman A, Kappos L, Lublin FD, Miller DH, Polman C, et al. Disease activity return during natalizumab treatment interruption in patients with multiple sclerosis. Neurology. 2011; 76: 1858-1865
²⁹ Tan IL, McArthur JC, Clifford DB, Major EO, Nath A. Immune reconstitution inflammatory syndrome in natalizumab-associated PML. Neurology. 2011; 77: 1061-1067.
³⁰ Zuniga RM, Torcuator R, Jain R, Anderson J, Doyle T, Schultz L, et al. Rebound tumour progression after the cessation of bevacizumab therapy in patients with recurrent high-grade glioma. J Neurooncol. 2010; 99: 237-242.
³¹ Chen CI, Bergsagel PL, Paul H, Xu W, Lau A, Dave N, et al. Single-agent lenalidomide in the treatment of previously untreated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2011; 29: 1175-1181. Int J High Dilution Res 2014; 13(48): 207-226
³² Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med. 2006; 144: 904-912.
³³ Rodríguez LA, Cea-Soriano L, Martín-Merino E, Johansson S. Discontinuation of low dose aspirin and risk of myocardial infarction: case-control study in UK primary care. BMJ. 2011; 343: d4094.
³⁴ García Rodríguez LA, Cea Soriano L, Hill C, Johansson S. Increased risk of stroke after discontinuation of acetylsalicylic acid: a UK primary care study. Neurology. 2011; 76: 740-746.
³⁵ Dudgeon RE. Lectures on the theory and practice of homoeopathy. New Delhi: B Jain Publishers; 1982 [Reprint edition]. Lectures VII e XII.
³⁶ Hughes R. A manual of pharmacodynamics. 6-th Edn. New Delhi: B Jain Publishers; 1980 [Second reprint edition]. Lecture II.
³⁷ Wettemann M. Hahnemann’s use of ‘Fragmenta de viribus medicamentorum’ in his early medical practice: analysis based on a patient file. Med Ges Ghesch. 2001; 20:221-30.
³⁸ Hahnemann S. Materia Medica Pura. New Delhi: B Jain Publishers; 1994 (Reprint edition). 2v.
³⁹ Hahnemann S. The Chronic Diseases, their peculiar nature and their homoeopathic cure. (Translated by Robert E. Dudgeon). New Delhi: B Jain Publishers; 1983. 2v.
⁴⁰ Dudgeon RE. The lesser wriings of Samuel Hahnemann. New Delhi: B. Jain Publishers; 1995 (Reprint edition).
⁴¹ Hahnemann S. Cure and prevention of scarlet fever. In: Dudgeon RE. The lesser writings of Samuel Hahnemann. New Delhi: B. Jain Publishers; 1995 (Reprint edition).
⁴² Hahnemann S. On the power of small doses of medicine in general, and of Belladonna in particular. In: Dudgeon RE. The lesser writings of Samuel Hahnemann. New Delhi: B. Jain Publishers; 1995 (Reprint edition).
⁴³ Hahnemann S. Treatment of the typhus or hospital fever at present prevailing. In: Dudgeon RE. The lesser writings of Samuel Hahnemann. New Delhi: B. Jain Publishers; 1995 (Reprint edition).
⁴⁴ Hahnemann S. How can small doses of such very attenuated medicines as homoeopathy employs have any action on the sick? In: Dudgeon RE. The lesser writings of Samuel Hahnemann. New Delhi: B. Jain Publishers; 1995 (Reprint edition).
⁴⁵ Kovács I. Examination of the rebound effect of biphasic oral contraceptives. Ther Hung. 1990; 38: 110-113.
⁴⁶ Seeman P, Madras B. Methylphenidate elevates resting dopamine which lowers the impulse-triggered release of dopamine: a hypothesis. Behav Brain Res. 2002; 130: 79-83.
⁴⁷ Teixeira MZ. Homeopathic use of modern medicines: utilisation of the curative rebound effect. Med Hypotheses. 2003; 60: 276-283.
⁴⁸ Teixeira MZ. ‘Paradoxical strategy for treating chronic diseases’: a therapeutic model used in homeopathy for more than two centuries. Homeopathy. 2005; 94: 265-266. Int J High Dilution Res 2014; 13(48): 207-226
⁴⁹ Teixeira MZ. New homeopathic medicines: use of modern drugs according to the principle of similitude. São Paulo: Marcus Zulian Teixeira. 3v. 2010. Available at: http://www.newhomeopathicmedicines.com.
⁵⁰ Teixeira MZ. New homeopathic medicines: use of modern drugs according to the principle of similitude. Homeopathy. 2011; 100: 244-252.
⁵¹ Teixeira MZ. Homeopathic use of modern drugs: therapeutic application of the organism paradoxical reaction or rebound effect. Int J High Dilution Res. 2011; 10: 338-352.
⁵² Teixeira MZ. ‘New Homeopathic Medicines’ database: A project to employ conventional drugs according to the homeopathic method of treatment. Eur J Integr Med. 2013; 5: 270-278.
⁵³ The United States Pharmacopeial Convention. The United States Pharmacopeia Dispensing Information. Easton: Mack Printing Co; 2004.
⁵⁴ Bond RA. Is paradoxical pharmacology a strategy worth pursuing? Trends Pharmacol Sci. 2001; 22: 273-276.
⁵⁵ Yun AJ. The intellectual lineage of paradoxical pharmacology strategy. Med Hypotheses. 2005; 65: 815.
⁵⁶ Yun AJ, Lee PY, Bazar KA. Paradoxical strategy for treating chronic diseases where the therapeutic effect is derived from compensatory response rather than drug effect. Med Hypotheses. 2005; 64: 1050-1059.
⁵⁷ Page C. Paradoxical pharmacology: turning our pharmacological models upside down. Trends Pharmacol Sci. 2011; 32: 197-200.
⁵⁸ Davies CJ, Davies DM. Paradoxical reactions to commonly used drugs. Adverse Drug React Bull. 2011;211:807-10.
⁵⁹ Bond RA, Giles H. For the love of paradox: from neurobiology to pharmacology. Behav Pharmacol. 2011; 22: 385-389.
⁶⁰ Smith SW, Hauben M, Aronson JK. Paradoxical and bidirectional drug effects. Drug Saf. 2012; 35: 173-189.
⁶¹ Calabrese EJ. Hormetic mechanisms. Crit Rev Toxicol. 2013; 43: 580-606.
⁶² Bristow MR. beta-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation. 2000; 101: 558-569.
⁶³ de Vries RJ, van Veldhuisen DJ, Dunselman PH. Efficacy and safety of calcium channel blockers in heart failure: focus on recent trials with second-generation dihydropyridines. Am Heart J. 2000; 139: 185-194.
⁶⁴ Bond RA, Spina D, Parra S, Page CP. Getting to the heart of asthma: can “beta blockers” be useful to treat asthma? Pharmacol Ther. 2007; 115: 360-374.
⁶⁵ Dickey BF, Walker JK, Hanania NA, Bond RA. beta-Adrenoceptor inverse agonists in asthma. Curr Opin Pharmacol. 2010; 10: 254-259.
⁶⁶ Loffing J. Paradoxical antidiuretic effect of thiazides in diabetes insipidus: another piece in the puzzle. Am Soc Nephrol. 2004; 15: 2948-2950. Int J High Dilution Res 2014; 13(48): 207-226
⁶⁷ Cui X, Kobayashi Y, Akashi M, Okayasu R. Metabolism and the paradoxical effects of arsenic: carcinogenesis and anticancer. Curr Med Chem. 2008; 15: 2293-2304.
⁶⁸ Platanias LC. Biological responses to arsenic compounds. J Biol Chem. 2009; 284: 18583-18587.
⁶⁹ Calabrese EJ. Hormesis and homeopathy: introduction. Hum Exper Toxicol. 2010; 29: 527-529.
⁷⁰ Calabrese EJ, Jonas WB. Evaluating homeopathic drugs within a biomedical framework. Hum Exper Toxicol. 2010; 29: 545-549.
⁷¹ Fisher P. Does homeopathy have anything to contribute to hormesis? Hum Exper Toxicol. 2010; 29: 555-560.
⁷² Bellavite P, Chirumbolo S, Marzotto M. Hormesis and its relationship with homeopathy. Hum Exper Toxicol. 2010; 29: 573-579.
⁷³ Reidenberg MM. Drug discontinuation effects are part of the pharmacology of a drug. J Pharmacol Exp Ther. 2011; 339: 324-328.
⁷⁴ Bellavite P, Andrioli G, Lussignoli S, Signorini A, Ortolani R, Conforti A. A scientific reappraisal of the ‘principle of similarity’. Med Hypotheses. 1997; 49: 203-212.

 Часть II