Оригинал здесь

Абстракт

Согласно принятому в Японии календарю, иммунизация вакциной БЦЖ проводилась среди учеников начальных (до 6–го класса. — Прим. перев.) и 11–го классов школ, но после 2002 г. была внезапно прекращена. Проведен анализ статистики заболеваемости диабетом II типа c целью установить, как изменилась динамика заболевания после прекращения вакцинации БЦЖ. После отмены прививки БЦЖ заболеваемость детей диабетом II типа снизились в Токио более чем на 50% — относительный риск достиг 2.78 (95% CI; 1.03—7.480). Такое снижение заболеваемости приобретает еще большее значение на фоне эпидемии диабета II типа среди детского населения всего мира. Предполагается, что следующее за иммунизацией повышение уровня кортизола приводит к развитию метаболического синдрома и диабета II типа. Японские дети реагируют на иммунизацию выбросом большего количества кортизола, чем европейские дети. Повышенная секреция кортизола может объяснять тот факт, что японские дети в большей степени рискуют заболеть диабетом II типа и в меньшей — диабетом I типа по сравнению с европейскими детьми. Предложенный механизм позволяет также объяснить эпидемию ожирения среди детей младше 6 месяцев.

Ключевые слова: диабет I типа, диабет II типа, БЦЖ, вакцина, кортизол, воспаление.

Исследовательский дизайн и методы

Ранее уже была установлена связь БЦЖ вакцины с заболеваемостью диабетом I типа [1]. Вплоть до 1982 г., прививку БЦЖ получали в Японии ученики начальных классов в возрасте 6–7 лет и ученики средних классов в возрасте 12–13 лет. Иммунизация была прекращена в конце 2002 г. [2]. Данные по охвату прививкой БЦЖ были предоставлены Институтом исследования туберкулеза. Случаи диабета II типа среди учащихся начальных и средних классов в Токио фиксировались, начиная с 1974 г. [3–5]; подтвержденные данные опубликованы в 2004 г. [5]. Статистика заболеваемости диабетом II типа была проанализирована с целью определить, наблюдается ли снижение числа случаев после прекращения вакцинации БЦЖ. Для проведения анализа использованы данные о случаях диабета II типа только после 1982 г., поскольку в этом году был изменен возраст для проведения прививки БЦЖ, что может объяснить более низкую заболеваемость ранее. Статистические расчеты проведены с использованием Epiinfo 2000, CDC, Atlanta GA и интернетовского калькулятора Пуассона. Двухслойный анализ был выполнен с данными по ученикам, полученными из начальных и 11-го классов школ. Было выполнено вычисление взвешенного относительного риска и по Пуассону, и по более консервативному Мантелю-Хензелю, и установлены границы доверительного интервала по Гринленду-Робинсу. Оценка P по обоим методам составила менее 0,05; по последнему методу она оказалась менее значимой.

Результаты

Результаты (таб. 1) показывают, что вакцинация БЦЖ была связана с относительным риском заболеваемости, равным 2.78 (1.03<RR<7.48).

Таблица 1. Заболеваемость диабетом II типа у привитых БЦЖ и непривитых детей

Заключение

Заболеваемость детей диабетом II типа растет по всему миру [6], что делает статистически значимое снижение числа случаев этой болезни в Токио еще более примечательным. В попытках объяснить эпидемию диабета II типа было предложено достаточное количество теорий. Теория ожирения [7] называет неправильное питание и недостаток физической активности причинами развития диабета II типа. Согласно другой теории, виновниками являются воспаление [8] и выброс кортизола [9]. Наcтоящие данные подтверждают, что воспаление ведет к развитию у детей диабета II типа.

Предположение о том, что плохая диета и недостаток физической активности ведут к эпидемии диабета II типа, имеет ряд изъянов. Эта теория не способна ответить, почему заболеваемость ожирением резко возросла среди младенцев в возрасте до 6 месяцев [10], ведь у них нет возможности злоупотреблять жареным или любой другой "неправильной" пищей, и эта группа детей по определению не может быть очень подвижна. Не под силу ей объяснить и развивающуюся параллельно эпидемию диабета I типа [11], жертвами которой становятся прежде всего худые люди. Кортизоловая теория [9, 12, 13] основана на наблюдении, что даже небольшие повышения активности кортизола связаны с нарушениями метаболизма, включая повышенный уровень глюкозы, резистентность к инсулину, повышенное кровяное давление, ожирение и гиперлипидемию [14]. Метаболический синдром и связанный с ним диабет II типа напоминают легкую форму синдрома Кушинга [15, 16]. Тем не менее, причина повышения секреции кортизола ранее не была установлена, несмотря на то, что воспалительный процесс, который вызывает выделение кортизола, уже был определен [8, 9].

Снижение заболеваемости диабетом II типа в Японии может объясняться недавно предложенным механизмом действия [17], суть которого заключается в том, что диабеты I и II типа являются диаметрально противоположными аберрантными ответами на иммунизацию и прочие иммуностимуляторы. Иммуностимуляция при помощи вакцин вызывает у прививаемых с низким уровнем кортизола аутоиммунные заболевания, включая диабет I типа [18, 19]. Известно, что снижение кортизола вследствие адреналэктомии приводит к учащению случаев заболевания диабетом II типа среди мышей [20]. У других же пациентов, подвергшихся иммуностимуляции, возникает нейроэндокринный ответ, при котором происходит подавление иммунной системы посредством повышенной активности кортизола. Повышенная активность кортизола приводит к развитию диабета II типа и метаболического синдрома [9].

Известно, что вакцины стимулируют иммунную систему и могут послужить причиной хронического воспалительного процесса [21, 22]. Доказано, что вакцины вызывают выделение кортизола [23–30]. Объясняется это тем, что вакцины вызывают выделение интерлейкина-6 [31–33] — цитокина, в свою очередь вызывающего выделение кортизола [34–36]. У японцев иммунизация вызывает выброс кортизола больший, нежели у европейцев [37], поэтому они чаще, чем европейцы, страдают от диабета II типа, но реже от диабета I типа [4, 11, 38, 39].

Предлагаемый механизм объясняет множество отмеченных фактов, которые не укладываются в теорию ожирения. Механизм "вакцина–воспаление–кортизол" объясняет одновременное существование вспышек диабетов I и II типа среди детей. Увеличение числа прививок объясняет обе эти эпидемии. Связь диабета I типа с иммунизацией была отмечена ранее [18, 19, 40]. Cвязь вакцины БЦЖ с повышенным риском развития диабета I типа уже была установлена [1], теперь же эту вакцину связывают и с повышенным риском диабета II типа. Данный механизм объясняет, почему с вакциной против сибирской язвы связан повышенный риск развития диабета II типа в течение 45 дней после иммунизации [41], инсулинорезистентности, продолжающейся свыше 45 дней после иммунизации [41], разрушению островковых клеток, а также к долговременным изменениям в инсулинорезистентности, вторичной к вызванному кортизолом ожирению. В эту схему укладывается и тот факт, что больные диабетом I типа худые, с пониженной активностью кортизола [20], тогда как для страдающих диабетом II типа характерны повышенная масса тела и повышенная активность кортизола [9]. Также она объясняет все возрастающую склонность к ожирению среди детей младше 6 месяцев [10] вследствие индуцированной вакцинами активности кортизола. Становится понятно, почему диета и физическая нагрузка неэффективны для профилактики эпидемии диабета II типа [7]. Утверждение, что благодаря отмене иммунизации БЦЖ произошло снижение заболеваемости диабетом II типа, требует дополнительных наблюдений. Количество случаев диабета II типа в Токио варьирует от года к году. Продолжительное наблюдение поможет более точно описать полученный эффект. Исследования с другими вакцинами также необходимы.

Автор является президентом и держателем акций компании "Классен Имьюнотерапиз Инк.", которая обладает заявками на патенты и патентами на методы тестирования вакцин как фактора, провоцирующего аутоиммунность и диабет, а также на методы назначения вакцин для предотвращения вакцинноиндуцированной аутоиммунности.

Данные о БЦЖ-вакцинации детей предоставлены Хитоши Хошино из Института исследования туберкулеза (The Research Institute of Tuberculosis, JATA, 3–1–24 Matsuyama, Kiyose,Tokyo, Japan).

ЛИТЕРАТУРА

[1] Classen DC, Classen JB. The timing of pediatric immunization and the risk of insulin-dependent diabetes mellitus. Infect Dis Clin Pract 1997; 6: 449-54.
[2] Hoshino H, Ohmori M, Uchimura K, et al. influences on the adoption of new tuberculosis mass-examination system for school children on tuberculosis of school age. Kekkaku 2005; 80: 475-9.
[3] Urakami T, Kubota S, Nitadori Y, et al. Annual incidence and clinical characteristics of type 2 diabetes in children as detected by urine glucose screening in the Tokyo metropolotan area. Diabetes Care 2005; 28: 1876-81.
[4] Urakami T, Morimoto S, Nitadori Y, et al. Recent change in the annual incidence of childhood type 2 diabetes in the Tokyo metropolitan area. Clin Pediatr Endocrinol 2007; 16: 53-8.
[5] Urakami T, Owada M, Kitagawa T. Recent trend toward the decrease in the incidence of type 2 diabetes in Tokyo. Diabetes Care 2006; 29: 2176-7.
[6] Pinhas-Hamiel O, Zeitler P. The global spread of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. J Pediatr 2005; 146: 693-700.
[7] McAuley KA, Williams SM, Mann JI, et al. Intensive lifestyle changes are necessary to improve insulin sensitivity. Diabetes Care 2002; 25: 445-52.
[8] Pradhan AD, Manson JE, Rifa N, et al. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001; 286: 327-34.
[9] Bjorntorp P, Holm G, Rosmond R, et al. Hypothalmic arousal, insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 1999; 16: 373-83.
[10] Kim J, Petersen KE, Scanlon KS, et al. Trends in overweight from 1980 through 2001 among preschool-aged children enrolled in a health maintenance organization. Obesity 2006; 14: 1107-12.
[11] Onkamo P, Vaananen S, Karvonen M, et al. Worldwide increase in the incidence of type 1 diabetes-the analysis of the data on published incidence trends. Diabetologia 1999; 42: 1395-403.
[12] Chiodini I, Torlontano M, Scillitani A, et al. Association of subclinical hypercorticolism with type 2 diabetes mellitus: case control study in hospitalized patients. Eur J Endocrinol 2005; 153: 837-44.
[13] O'Rhally SP. The metabolic syndrome: all in the mind? Diabet Med 1999; 16: 355-7.
[14] Oltmanns KM, Dodt B, Schultes B, et al. Cortisol correlates with metabolic disturbances in a population study of diabetic patients. Eur J Endocrinol 2006; 154: 325-31.
[15] Bjorntorp P, Rosmond R. Hypothalmic origin of the metabolic syndrome X. Ann N Y Acad Sci 1999; 892: 297-307.
[16] Andrew R, Gale CR, Walker BR, et al. Glucocorticoid metabolism and the metabolic syndrome: associations in an elderly population. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2002; 110: 284-90.
[17] Classen JB. Type 1 diabetes versus type 2 diabetes/metabolic syndrome. Polar opposites of a spectrum induced by vaccines. Submitted for publication 2007.
[18] Classen JB, Classen DC. Clustering of cases of IDDM occurring 2-4 years after vaccination is consistent with clustering after infections and progression to IDDM in autoantibody positive individuals. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16: 495-508.
[19] Classen JB, Classen DC. Clustering of cases of insulin dependent diabetes (IDDM) occurring three years after Hemophilus influenza B (HiB) immunization support causal relationship between immunization and IDDM. Autoimmunity 2002; 35: 247-53.
[20] Saravia-Fernadez F, Durant S, el Hasnaoui A, et al. Environmental and experimental procedures leading to variations in the incidence of diabetes in the nonobese diabetic (NOD) mice. Autoimmunity 1996; 24: 113-21.
[21] Gherardi RK, Coquet M, Cherin P, et al. Macrophage myofasciitis lesions asses long-term persistence of vaccine-derived aluminum hydroxide in muscle. Brain 2001; 124: 1821-31.
[22] Authier FJ, Cherin P, Creange A, et al. Central nervous system disease in patients with macrophage myofasciitis. Brain 2001; 124: 974-83.
[23] Oken E, Kasper DL, Gleason RE, et al. Tetanus toxoid stimulation of the hypothalmic-pituitary-adrenal axis correlates inversely with the increase in tetanus toxoid antibody titers. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1691-6.
[24] Catania A, Airaghi L, Manfredi G, et al. Hormonal responses during antigenic challenge in normal subjects. Int J Neurosci 1990; 51: 295-6.
[25] Gunnar MR, Brodersen L, Krueger K, et al. Dampening of adrenocortical responses during infancy: normative changes and individual differences. Child Dev 1996; 67: 877-89.
[26] Lewis M, Ramsay DS. Stress reactivity and self-recognition. Child Dev 1997; 68: 621-9.
[27] Ramsay D, Lewis M. Reactivity and regulation in cortisol and behavioral responses to stress. Child Dev 2003; 74: 456-64.
[28] Lewis M, Thomas D. Cortisol release in infants in response to inoculation. Child Dev 1990; 61: 50-9.
[29] Lewis M, Ramsay DS. Developmental changes in infants' responses to stress. Child Dev 1995; 66: 657-70.
[30] Ramsay DS, Lewis M. Developmental change in infant cortisol and behavioral response to inoculation. Child Dev 1994; 65: 1491-502.
[31] Rowe J, Yerkovich ST, Richmond P, et al. Th-2 local reactions to the acellular diphtheria-tetanus-pertussis vaccine in 4 to 6 year old children. Infect Immun 2005; 73: 8130-5.
[32] Yousfi ME, Mercier S, Breuille D, et al. The inflammatory response to vaccination is altered in the elderly. Mech Ageing Dev 2005; 126: 874-81.
[33] Pourcyrous M, Korones SB, Crouse D, et al. Interleukin-6, Creactive protein, and abnormal cardiorespiratory responses to immunization in premature infants. Pediatrics 1998; 101: e3-8.
[34] Bethin KE, Voght SK, Muglia LJ. Interleukin-6 is an essential, corticotropin-releasing-hormone-independent stimulator of the adrenal axis during immune system activation. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 9317-22.
[35] Turnbull AV, Prehar S, Kennedy AR, et al. Interleukin-6 is an afferent signal to the hypothalmo-pituitary-adrenal axis during local inflammation in mice. Endocrinology 2003; 144: 1894-906.
[36] Vallieres L, Rivest S. Interleukin-6 is a needed proinflammatory cytokine in the prolonged neural activity and transcriptional activation of corticotropin-releasing factor during endotoxemia. Endocrinology 1999; 140: 3890-903.
[37] Lewis M, Ramsay DS, Kawakami K. Differences between Japanese infants and caucasian American infants in behavioral and cortisol response to inoculation. Child Dev 1993; 64: 1722-31.
[38] Ogawa Y, Uchigata Y, Otani T, et al. Proportion of diabetes type in early-onset diabetes in Japan. Diabetes Care 2007; 30: e30.
[39] Dabela D. Incidence of diabetes in youth in the United States. JAMA 2007; 297: 2716-24.
[40] Classen JB, Classen DC. Vaccines and the risk of insulin dependent diabetes (IDDM), potential mechanism of action. Med Hypotheses 2001; 57: 532-38.
[41] Joellenbeck LM, Zwanziger LL, Durch IS, et al. The Anthrax Vaccine. Is It Safe? Does It Work? Washington DC: National Academy Press, 2002; 118-179.

2008 Bentham Science Publishers Ltd.