Оригинал можно скачать здесь

Абстракт

Согласно традиции, заложенной еще Гиппократом, уровень безопасности профилактической медицины должен быть очень высоким, ибо последняя направлена на защиту людей от заразных болезней. Настоящая работа показывает, что информация о безопасности вакцины от гепатита В (HBV), если брать за основу классические требования доказательной медицины (evidence-based medicine, EBM), носит предвзятый характер, примером чего может служить документированная избирательность подачи или даже публикации доступных клинических или эпидемиологических данных. Также рассматриваются данные, свидетельствующие о том, что прививки HBV характеризуются частыми, серьезными и многообразными осложнениями; некоторые, возможно, связаны с механизмом молекулярной мимикрии, ведущей к демиелинизирующим заболеваниям, а другие воспроизводят широкий диапазон внепеченочных проявлений естественного гепатита В. Необычное разнообразие токсичности вакцины требует дополнительных исследований, основанных на полной публикации доступных данных.

© 2004 Elsevier B.V. All rights reserved.

Содержание

Необычный триптих
Не-неврологический риск
Неврологический риск
Заключение
Основные идеи
Ссылки
Примечания

Выглядит странным, что доходный фармацевтический сектор разработки вакцин остается далеко вне рамок элементарных требований доказательной медицины (EBM) [2]. Личный опыт подсказывает, что даже редакторы ведущих медицинских изданий проявляют прискорбную избирательность в публикации работ на эту тему, что и было безусловно подтверждено внушительным периодом времени, прошедшим между публикацией предварительных [2] и окончательных результатов исследования Hernán et al. по неврологическому риску вакцины против гепатита В (HBV) [3], в то время как другие исследования той же самой группы публиковались и освещались в прессе без видимых трудностей, так как они предоставляли весомые аргументы в пользу безопасности вакцины [4]; параллельно этому в поддержку HBV был опубликован ряд работ сомнительной значимости… Другой пример: поскольку для любого человека, обладающего минимальными познаниями в медицине, аутоиммунный риск прививки (и более того, множественных прививок) очевиден, кажется довольно странным, что классическая продолжительность изучения безопасности при разработке вакцины не превышает в среднем четырех дней. Так, дизайн большинства клинических испытаний в высокоэндемичных странах отнюдь не гарантировал долговременного систематического исследования [1]. "Можно быть уверенным, что вакцинация начинает восприниматься более сложной проблемой, чем считалось ранее" [5].

В серии важных статей [5–11] Shoenfeld et al. сделали более правдоподобной "темную сторону вакцинации" [5] и показали, что она, несомненно, может считаться "дополнительным кусочком в мозаике аутоиммунности" [6]. Прискорбно тем не менее, что трудно найти клинические доказательства в поддержку их взглядов. Так, ранее упоминалось, что имеющаяся информация в области вакцинотерапии не соответствует основным правилам EBM — быть прозрачной, исчерпывающей полноты и подтвержденной достоверности. Некоторые исследователи клюнули на обнадеживающий успех предположительно отрицательных результатов исследования Французского агентства (Touzé et al.) [12], касающихся угрозы рассеянного склероза (MS) после прививок HBV, не замечая того, что статистическая мощность этого исследования была недопустимо низка — 35% с отношением шансов 2¹. При этом никому из них не сообщили, что то же самое агентство выполнило два контролируемых исследования по риску возникновения волчанки и болезни Грейвса после вакцинации HBV, оба из которых дали статистически значимые результаты (отчет от февраля 2000 г.), но так и не были опубликованы.

Будучи медицинским экспертом и специализируясь на контроле над лекарственными средствами и фармакоэпидемиологии (к сожалению, не в иммунологии или аутоиммунных болезнях), я отвечаю за подготовку обширного обзора по риску HBV в рамках ныне проходящего во Франции уголовного расследования. Если какие-то данные, как можно ожидать, будут объявлены судом секретными, то в любом случае время, затраченное на изучение этих вопросов (около 3000 часов), предоставило мне уникальную возможность составить подробный список доступных публике свидетельств. По причинам, изложенным выше, некоторые данные, будучи открыто представлены в форме официальных отчетов, останутся недоступны в формате научных работ, публикуемых после рецензирования специалистами. Хотя и не претендуя в этой статье на исчерпывающую полноту изложения, я хочу акцентировать внимание на максимальной прозрачности ссылок и критической оценке источников, для того чтобы каждый читатель имел возможность глубже исследовать тему с помощью перекрестных ссылок².

НОБЫЧНЫЙ ТРИПТИХ

В сравнении с другими лекарственными средствами, особенно если их эффект заключается только в предотвращении чего-либо, опасность HBV характеризуется триптихом 1. частоты ее побочных эффектов 2. их серьезности 3. их многообразия.

Рассматривая фактор частоты, можно отметить, что были опубликованы десятки международных работ, суммирующих сотни случаев осложнений (что между прочим опровергает сомнительный аргумент, что гипотеза о необычной токсичности этой вакцины происходит из так называемого нового французского парадокса). Не будучи исчерпывающей, база данных REACTIONS имеет то преимущество, что при изучении медицинской литературы применяются однородные критерии и что более важно, она не ограничена пишущими на английском авторами. Так, до 1995 г. (то есть до первого упоминания в прессе) эта база данных демонстрировала, что число осложнений, связанных с HBV, превышает число осложнений от куда более распространенных полиовакцины и вакцины MMR. Конечно же, это преобладание сохраняется и до настоящего момента (см. таблицу).

Опубликованные случаи осложнений на различные вакцины согласно базе данных REACTIONS.

Несмотря на то, что во Франции эпидемиологические данные скудны, данные системы страхования здоровья показали впечатляющее, но игнорируемое властями возрастание числа случаев "тяжелого рассеянного склероза", которое совпадает с началом кампании массовой вакцинации в конце 1994 г. (см. диаграмму). На невеселые воспоминания наводит анализ кривой, показывающей число нервно-мышечных расстройств, начинающейся в 1996 г. После первого же сообщения в прессе о риске HBV, неврологи стали весьма неохотно ставить диагноз рассеянного склероза привитым людям, а практика показала всплеск атипичных клинических проявлений, отлично отраженных данной кривой. Параллельно этому данные системы страхования здоровья показали увеличивающуюся частоту аутоиммунных расстройств, таких как волчанка, ревматоидный артрит и т. д.

Данные Французской системы страхования здоровья (CNAM)
по числу заболеваний со 100% охватом (1990–2001)

НЕ-НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ РИСК

В то время как серьезность сообщенных осложнений на HBV очевидна, их многообразие выделяется из ряда других примеров благодаря серии публикаций Geier et Geier [13-21], а также исследованию Fisher et al. [22]. Все они посвящены только не-неврологическим осложнениям. Предыдущий отчет Maillefert et al., посвященный 22 случаям развития ревматических заболеваний у пациентов после HBV, содержал последовательный анализ литературы [23]. Новая работа Shoenfeld et al. (в печати) содержит впечатляющие данные о разнообразии опубликованных случаев аутоиммунных осложнений [24]. Также известно о раннем сообщении о риске синдрома хронической усталости [25], которое позднее было опровергнуто [26] весьма неубедительными доказательствами, в то время как опыт автора насчитывалпо крайней мере дюжину случаев поствакционального синдрома хронической усталости, и HBV являлась тому самой вероятной причиной. Недавнее предварительное исследование Poirriez [27] предложило интересные гипотезы о механизме возможных причин, принимая во внимание используемые дозировки и способ инъекции (внутримышечно или подкожно).

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ РИСК

В противоположность методологически необоснованным выводам более поздних обзоров, веское доказательство риска развития синдрома Гийена-Барре после HBV было приведено Shaw et al. [28] на основании постмаркетингового исследования, спонсором которого была компания-производитель (поэтому подозрения, что оценка риска преувеличена, беспочвенны).

Что касается риска рассеянного склероза, то первые случаи были опубликованы вскоре после появления на рынке первой плазменной HBV [29, 30]; можно добавить, что эта опасность была незамедлительно отражена в международных сообщениях, касающихся первой рекомбинантной HBV. Это было отнесено на счет "фоновых помех", связанных с тем, что очень часто привитых женщин (медсестер и т.д.) в ходе проверок исключали из постмаркетинговых исследовательских данных ведущего производителя оральных контрацептивов (продукции, само собой, гораздо чаще прописываемой женщинам, чем мужчинам). Исследование Zipp et al. [31], на которое часто ссылаются в качестве свидетельства отсутствия угрозы рассеянного склероза, сначала была отклонено Французским агентством (France Agency), поскольку в нем была явная нелогичность (см. отчет от февраля 2000 г.). В том же самом отчете также были справедливо подчеркнуты методологические изъяны работы Sadovnick et Sheifele [32], но заключительная оценка, что несмотря на все это, ее выводы были "приемлемыми", напоминала скорее оговорку в духе Фрейда (любое заключение, подтверждающее безопасность HBV, является "приемлемым"), нежели любое здравое, основанное на доказательствах рассуждение. Отрицательные результаты исследования методом случай–контроль DeStefano et al. [33] ослабляются как несоответствиями в неврологической истории пациентов при поступлении, так и неопределенностью используемых методов [33]. Возможная предвзятость в исследовании Ascherio et al. [34] обсуждалась в дальнейшей переписке, и главный ответственный по французским эпидемиологическим исследованиям HBV сделал заключение, что в лучшем случае американские и французские результаты указывают на "эпидемиологически существенное возрастание риска" [35]. Фактически, из трех исследований методом случай-контроль, проведенных Французским агентством (только 2 из них были опубликованы [12,36]), все показывают рост относительного риска демиелинизирующей болезни после прививки HBV, отсутствие статистической значимости являлось только ожидаемым последствием большого, но периодически повторяющегося недостатка статистической мощности. Насколько известно автору, новые результаты Hernán et al. [2], показывая трехкратное увеличение риска возникновения рассеянного склероза, были единственным эпидемиологическим исследованием на эту тему, которое не содержало явной предвзятости или недостатков. Тревожной уликой также послужила серия случаев детского рассеянного склероза (отчеты от февраля 2000 г., от марта 2001 г. и от мая 2002 г.; самым младшим в день постановки диагноза во французских списках было 25 месяцев): ожидаемая редкость данного заболевания в этом возрасте делает увеличение числа наблюдаемых случаев достойным сожаления, но отличным доказательством ятрогенной причины болезни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Среди документированных случаев осложнений после прививки HBV выделяются две основные категории: 1. центральные демиелинизирующие расстройства, вероятнее всего, связанные с механизмом молекулярной мимикрии, некоторые из которых были систематизированы в [37]; 2. расстройства, воспроизводящие внепеченочные проявления натурального гепатита B, что ставит под сомнение рациональность введения вирусных антигенов с добавлением адъювантов для обеспечения защиты от инфекции, при которой возбудитель болезни не всегда цитотоксичен сам по себе, но может действовать через формирование антиген-антительных комплексов.

Целью настоящей работы было стимулировать исследования по необычной токсичности HBV и дать начало международному давлению на службы здравоохранения с тем, чтобы добиться публикации всех накопленных клинических и эпидемиологических доказательств и нормальной циркуляции научной информации в рецензируемых изданиях.

ОСНОВНЫЕ ИДЕИ

Современные методы исследования и разработки вакцин не соответствуют основным требованиям доказательной медицины (EBM).

Множество клинических или эпидемиологических данных по безопасности вакцины от гепатита В (HBV) не публикуются и вряд ли будут опубликованы в будущем.

Для лекарственного средства, используемого для предотвращения заболеваний, HBV выделяется необычными частотой, серьезностью и многообразием побочных эффектов.

Существует впечатляющее сходство между заслуживающими доверия данными в том, что данная вакцина может вызывать тяжелые и необратимые центральные демиелинизирующие расстройства.

Множество клинических и эпидемиологических данных наводят на мысль, что HBV способна воспроизводить внепеченочные проявления натурального гепатита В.

Необходимы новые исследования, а научная общественность должна оказать давление на службы здравоохранения с тем, чтобы все существующие данные стали доступными для обсуждения в рецензируемой литературе.

ССЫЛКИ

¹ Статистическая мощность — вероятность отвержения в результате эксперимента нулевой гипотезы в случае, когда она ложна. В данной ситуации речь идет о вероятности того, что объективно существующая разница между двумя группами будет подтверждена экспериментом. Отношение шансов показывает, во сколько раз отличаются шансы заболеть в двух группах. Благодарю Александра Ястребова (СПб) за разъяснение. — А. К.
² Более полный, хотя и не исчерпывающий, список ссылок можно найти на сайте http://www.rolandsimion.org

ПРИМЕЧАНИЯ

[1] Girard M. Letter to the editor. Vaccine (in press).
[2] Hernan MA, Jick SS, Olek MJ, Ascherio A, Jick H. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2003; 12:S189–90.
[3] Hernan M, Jick S, Olek M, Jick H. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis. A prospective study. Neurology 2004; 63:838–42.
[4] Jick H, Kaye JA. Autism and DPT vaccination in the United Kingdom. N Engl J Med 2004; 350:2722–3.
[5] Aaron-Maor A, Shoenfeld Y. The good, the bad and the ugly of vaccination. IMAJ 2000; 2:225–7.
[6] Vaccination as an additional player in the mosaic of autoimmunity. Clin Exp Rheumatol 2000; 18:181–4.
[7] Aron-Maor A, Shoenfeld Y. Vaccination and systemic lupus erythematosus: the bidirectional dilemmas. Lupus 2001; 10:237–40.
[8] Cohen A, Shoenfeld Y. Vaccine-induced autoimmunity. J Autoimmun 1996; 9:699–703.
[9] Shoenfeld Y, Aron-Maor A. Vaccination and autoimmunitydvaccinosisT: a dangerous liaison? J Autoimmun 2000; 14:1–10.
[10] Tishler M, Shoenfeld Y. Vaccination may be associated with autoimmune diseases. IMAJ 2004; 6:430–2.
[11] Zandman-Goddard G, Shoenfeld Y. SLE and infections. Clin Rev Allergy Immunol 2003; 25:29–39.
[12] Touze. E, Gout O, Verdier-Taillefer MH, Lyon-Caen O, Alperovitch A. The first episode of central nervous system demyelinization and hepatitis B virus vaccination. Rev Neurol 2000; 156:242–6.
[13] Geier DA, Geier MR. Hepatitis B vaccination and adult associated gastrointestinal reactions: a follow-up analysis. Hepatogastroenterology 2002; 49:1571–5.
[14] Geier MR, Geier DA. Immunologic reactions and hepatitis B vaccine. Ann Intern Med 2001; 134:1155.
[15] Geier DA, Geier MR. Chronic adverse reactions associated with hepatitis B vaccination. Ann Pharmacother 2002; 36:1970–1.
[16] Geier DA, Geier MR. Comment: hepatitis B vaccination safety-Authors' reply. Ann Pharmacother 2002; 36:1649–50.
[17] Geier DA, Geier MR. Cutaneous immunologic reactions to hepatitis B virus vaccine — in response. Ann Intern Med 2002; 136:780–1.
[18] Geier MR, Geier DA. Hepatitis B vaccination safety. Ann Pharmacother 2002; 36:370–4.
[19] Geier M, Geier DA. Arthritic reactions following hepatitis B vaccination: an analysis of the Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) data from 1990 through 1997. Clin Exp Rheumatol 2000; 18:789–90.
[20] Geier DA, Geier MR. Hepatitis B vaccination and arthritic adverse reactions: A follow-up analysis of the Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS). Clin Exp Rheumatol 2002; 20:119.
[21] Geier DA, Geier MR. Cutaneous immunologic reactions to hepatitis B vaccine. Ann Intern Med 2002; 136:780–1.
[22] Fisher MA, Eklund SA, James SA, Lin XH. Adverse events associated with hepatitis B vaccine in US children less than six years of age, 1993 and 1994. Ann Epidemiol 2001; 11:13–21.
[23] Maillefert JF, Sibilia J, Toussirot E, Vignon E, Eschard JP, Lorcerie B, et al. Rheumatic disorders developed after hepatitis B vaccination. Rheumatology 1999; 38:978–83.
[24] Berkun Y, Mimouni D, Shoenfeld Y, Pemphigus Following Hepatitis B Vaccination — Coincidence or Causality? (2004) (in press).
[25] CDWR. Alleged link between hepatitis B vaccine and chronic fatigue syndrome. Can Dis Wkly Rep 1991; 17:215–6.
[26] Anonymous. Report of the working group on the possible relationship between hepatitis B vaccination and the chronic fatigue syndrome. CMAJ 1993; 149:314-9.
[27] Poirriez J. A preliminary experiment of absorption of antinuclear antibodies by the hepatitis B components, in a case of neurolupus. Vaccine 2004; 22:3166–8.
[28] Shaw F, Graham D, Guess H, et al. Postmarketing surveillance for neurologic adverse events reported after hepatitis B vaccination. Experience of the first three years. Am J Epidemiol 1988; 127:337–52.
[29] Fures J, Boucher D. Safety of hepatitis B vaccine. CMAJ 1983; 129:17–8.
[30] Ribera E, Dukta A. Polyneuropathy associated with administration of hepatitis B vaccine. N Engl J Med 1983; 309:614.
[31] Zipp F, Weil JG, Einhaupl KM. No increase in demyelinating diseases after hepatitis B vaccination [letter]. Nat Med 1999; 5:964–5.
[32] Sadovnick AD, Scheifele DW. School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis [letter]. Lancet 2000; 355:549–50.
[33] DeStefano F, Verstraeten T, Jackson LA, Okoro CA, Benson P, Black SB, et al. Vaccinations and risk of central nervous system demyelinating diseases in adults. Arch Neurol 2003; 60:504–9.
[34] Ascherio A, Zhang SM, Hernan MA, et al. Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis. N Engl J Med 2001; 344:327–32.
[35] Begaud B, Alperovitch A. Vaccinations and multiple sclerosis. N Engl J Med 2001; 344:1793.
[36] Touze. E, Fourrier A, Rue-Fenouche C, Ronde-Oustau V, Jeantaud I, Begaud B, et al. Hepatitis B vaccination and first central nervous system demyelinating event: a case control study. Neuroepidemiology 2002; 21:180–6.
[37] Gout O. Vaccinations and multiple sclerosis. Neurol Sci 2001; 22:151–4.