Проф. Борис Норейко (Украина)

Б. В. Норейко

Иммунологические аспекты фтизиатрии (I)

Новости медицины и фармации (Донецк), №12 (140), 2003
Норейко Борис Викторович — д.м.н., профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, ее бывший заведующий (1985–2004).

Публикуется с любезного разрешения гл. редактора газеты
"Новости медицины и фармации"
Т. Я. Брандис



Примечание автора сайта: настоящий материал, затрагивающий прививку БЦЖ и пробу Манту, которые традиционно вызывают немало сомнений, представляет собой лишь небольшую часть объемного труда проф. Б. В. Норейко, публиковавшегося в "Новостях медицины и фармации" в 2003—2004 гг., а также напечатанного отдельной книгой (Севастополь: Вебер, 2003. — 231 с.). Места, которые могут представлять наибольший интерес для самых нетерпеливых читателей, выделены.

V. РАННИЙ ПЕРИОД ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ

1. Патогенез

Ранний период туберкулезной инфекции возникает на фоне первичного инфицирования МБТ. Он включает инкубационный (доаллергический) период и период клинических проявлений первичного туберкулеза в форме ранней туберкулезной интоксикации, первичного туберкулезного комплекса, туберкулеза внутригрудных лимфоузлов и в редких случаях генерализованного туберкулеза. У подавляющего числа впервые инфицированных пациентов период ранней туберкулезной инфекции не сопровождается клиническими проявлениями туберкулеза, а ограничивается лишь иммунной перестройкой организма.

Ранний период туберкулезной инфекции сопровождается лимфогенным ее распространением из легочной ткани до внутригрудных лимфоузлов. Преодолевая лимфатический барьер, туберкулезная инфекция может попадать в систему малого и большого кругов кровообращения, создавая угрозу развития генерализованных форм первичного туберкулеза, при которых, наряду с поражением легких, наблюдаются экстраторакальные локализации туберкулеза. Наклонность первичной инфекции к ранней лимфогематогенной диссеминации изучена З. А. Лебедевой, 1952 [21]. Она разработала теорию, объясняющую патогенез раннего периода туберкулезной инфекции. З. А. Лебедева [21] провела очень элегантный для своего времени эксперимент с МБТ, меченными радиоизотопами. Заражение опытных животных мечеными МБТ проводилось различными путями: аэрогенно, подкожно, внутривенно и внутрибрюшинно. Прижизненное радиометрическое исследование различных органов экспериментальных животных показало, что уже через 30 минут введенные МБТ выявлялись во всех органах и тканях и особенно в лимфоидной ткани и иммунокомпетентных органах (тимус, костный мозг). Это явление получило название "период ранней бактериемии". Несмотря на раннюю генерализацию первичной туберкулезной инфекции, клинико-рентгенологические проявления ее в подавляющем большинстве случаев наблюдаются в легких.

Концепция Лебедевой пришла в противоречие с теорией "входных ворот" аэрогенной туберкулезной инфекции. Сторонники теории "входных ворот" полагали, что туберкулезная инфекция, учитывая наиболее частый аэрогенный путь заражения, реализует себя в виде первичного инфильтрата в легких. По мере накопления инфекционного материала в легочной ткани избытки инфекции распространяются по лимфатическим сосудам легких во внутригрудные лимфоузлы, приводя к формированию первичного туберкулезного комплекса. Генерализацию инфекции рассматривали как исключительное явление, возникавшее в редких случаях массивного инфицирования на фоне несостоятельности барьерной функции лимфатической системы легких и неадекватности иммунного ответа.

Лебедева объяснила патогенез ранней бактериемии отсутствием противотуберкулезного иммунитета в момент инфицирования. Поскольку иммунная система человека при первой встрече с туберкулезной инфекцией ничего не знает о ней, то МБТ проникают везде с током крови, не встречая никакого сопротивления. Позже, когда созревает иммунный ответ, оказывается, что он формируется в разных органах не в одно и то же время.

Известно, что все внелегочные локализации туберкулеза вместе взятые составляют не более 10%, в то время как легочный туберкулез в структуре общей заболеваемости достигает 90% случаев. Эту закономерность легко объяснить с позиции теории "входных ворот", имея в виду преобладание аэрогенного пути инфицирования у человека. Но из теории Лебедевой следует, что на раннем этапе туберкулезной инфекции, независимо от локализации входных ворот, происходит равномерное расселение возбудителя, и у всех органов появляются равные возможности реализовать гематогенный засев в клиническую форму любой локализации. Но на практике получается по-иному.

Клинико-рентгенологические формы возникают после окончания инкубационного (доаллергического) периода на этапе становления зрелого клеточного иммунного ответа. Инкубационный период для туберкулеза легочной локализации составляет 6–8 недель, а для органов, которые редко болеют туберкулезом, инкубационный период значительно больше.

Филогенетически сложилось таким образом, что входными воротами туберкулезной инфекции в подавляющем большинстве случаев являются легкие. Поэтому первая структура, которая в организме инфицированного человека распознает туберкулезную инфекцию и будет накапливать иммунологическую информацию в механизмах врожденного клеточного иммунитета, являются легкие, выполняющие роль входных ворот в условиях аэрогенной инвазии МБТ. Другие органы не всегда загружаются туберкулезной инфекцией, поэтому в них иммунные механизмы тренируются реже, в них менее прочная иммунологическая память. Поэтому для "воспоминания", для восстановления иммунологической памяти о прошлых контактах с МБТ этим органам требуется больше времени.

Инкубационный период туберкулеза внелегочной локализации более продолжительный. Поэтому первые морфологические проявления туберкулеза возникают в легких и внутригрудных лимфатических узлах.

2. Любекская трагедия

В истории фтизиатрии всем известна Любекская трагедия. Новорожденным детям вместо вакцины БЦЖ, которую тогда давали энтерально с молоком матери, ввели ошибочно живую вирулентную культуру МБТ. Все дети вместо прививки получили совершенно смертельную дозу МБТ. Оказалось, что они не все умерли. То есть понятие "смертельная доза" весьма относительно. Было установлено впервые, что новорожденные дети уже в первые дни жизни имеют мощный врожденный противотуберкулезный иммунитет. Все дети были инфицированы per os. В соответствии с теорией входных ворот, ожидаемый первичный комплекс должен был сформироваться в кишечнике и мезентериальных лимфоузлах. Между тем у большинства детей первые морфологические признаки первичного туберкулеза развились в легких и внутригрудных лимфоузлах. Во всех случаях первичный туберкулезный комплекс протекал осложненно и сопровождался гематогенной диссеминацией.

Несмотря на генерализацию инфекции, наибольшие изменения выявлены именно в легких, хотя зоной входных ворот при энтеральном пути заражения были органы брюшной полости. Изучая и анализируя опыт Любекской трагедии, ученые постепенно подошли к тому, что легкие, филогенетически гиперсенсибилизированные к туберкулезной инфекции, включают иммунные механизмы значительно раньше других органов.

Учение о зонах гиперсенсибилизации легких к туберкулезной инфекции развивал отечественный ученый В. А. Равич-Щербо [40]. Феноменом гиперсенсибилизации определенных зон легких Равич-Щербо объяснил также избирательную локализацию очагов туберкулезной инфекции в 1–м, 2–м и 6–м сегментах. Концепция Лебедевой о ранней гематогенной диссеминации туберкулезной инфекции расшатала фундамент учения о "входных воротах" инфекции. Лебедева доказала, что независимо от локализации входных ворот, первичное инфицирование сопровождается ранней бактериемией. Столь быстрое (уже в течение 30–ти минут) распространение первичной инфекции свидетельствует о прозрачности входных ворот для МБТ и полном отсутствии механизмов иммунитета при первой встрече с инфекцией.

3. Особенности первичного туберкулеза

Важной особенностью первичного туберкулеза является чрезвычайная редкость распада в зоне воспалительного процесса. Первичная каверна вследствие распада легочного компонента первичного комплекса — большая редкость. Ее развитие возможно только у вакцинированных детей и подростков. У невакцинированных детей деструктивные формы первичного туберкулеза практически не развиваются.

Это объясняется тем, что первичный иммунный ответ проявляется реакциями немедленного типа. Когда созревает клеточная фаза иммунного ответа при первичном туберкулезе, то в ней принимают участие прежде всего Т-лимфоциты, которые выполняют не только функцию сборщиков иммунной информации, но могут быть и киллерами. Поэтому инфильтрат у ребенка или подростка представляет собой чаще лимфоцитарную гранулему.

При параспецифических формах экссудативного плеврита клеточный состав плевральной жидкости на 90–95% состоит из лимфоцитов. Лимфоцитоз крови весьма характерен для первичных форм туберкулеза, особенно у детей. И хотя у детей вообще количество лимфоцитов больше, чем у взрослых, при первичном туберкулезе лимфоцитоз выходит за границы возрастной нормы.

Из литературы известно, что дети — лимфатики. А. Н. Чистович [49] указывал на то, что туберкулезная инфекция лимфотропна, а следовательно, если дети лимфатики и туберкулезная инфекция лимфотропна, то по существу иммунная система детей и подростков располагает огромной емкостью, являясь "вместилищем" туберкулезной инфекции по Чистовичу. Она как бы создана для восприятия лимфотропной инфекции.

Однако иммунная система редко бывает "страдательным деепричастием". Она имеет очень мощные механизмы защиты. В этом случае ранняя бактериемия по Лебедевой может привести к двум результатам. В случае осложненного развития туберкулеза возникают генерализованные формы туберкулеза: милиарный, подострый диссеминированный туберкулез. При неосложненном течении туберкулеза происходит обратное развитие первичного туберкулезного комплекса с последующей петрификацией легочного и железистого компонентов первичного туберкулезного комплекса. При развитии первичного туберкулеза по 1–му варианту создается прецедент угрозы жизни ребенка вследствие ранней гематогенной диссеминации МБТ на фоне незрелого иммунитета.

Первичная туберкулезная инфекция всегда застает человека в неподготовленном состоянии, создавая реальную угрозу неблагоприятного исхода. Но чаще всего этого не происходит, потому что инфекция, попадая в лимфоидную систему и иммунные органы, вызывает антигенное стимулирование лимфоузлов, сопровождающееся накоплением иммунокомпетентных Т-лимфоцитов. Лимфоциты вырабатываются, как и все клетки периферической крови, в костном мозге из стволовых клеток — гемацитобластов. Но те популяции лимфоцитов, которые стали тканевыми, поселились, получив "прописку" в лимфоузлах, являются базисным резервом для очень мощного ответа клеточного звена иммунной системы, если это понадобится. Митотическое умножение лимфоидных элементов под влиянием антигенного стимулирования может идти в геометрической прогрессии. Инфекция, попадая в лимфатическую систему, обживается в ней, не встречая серьезного противодействия, так как продолжается инкубационный период.

В периоде инкубации инфекция бурно размножается. Это сопровождается накоплением в иммунной системе антигенного материала, стимулирующего митотическую и иммунокомпетентную функции лимфоцитов. Размножение лимфоцитов в результате антигенного стимулирования, по-видимому, может опережать темпы накопления микробной популяции. В этом случае туберкулез может пойти по абортивному варианту. Ведь первичные формы туберкулеза чаще всего заканчиваются спонтанным выздоровлением.

Кажущаяся незащищенность организма (она на самом деле имеет место в инкубационном периоде туберкулеза) в конечном итоге способствует тому, что первичная инфекция, расселяясь по организму, проигрывает сражение, потому что прямым следствием ранней диссеминации МБТ является синхронное включение всех центральных и периферических иммунных систем, мобилизация их на мощный иммунный ответ клеточного типа, в котором принимают участие моноциты, тканевые гистиоциты и гигантские клетки Лангханса.

4. Отличия вторичных форм туберкулеза от первичных форм

Вторичные формы туберкулеза отличаются от первичных форм тем, что туберкулезный процесс вначале ограничен небольшим участком в пределах сегмента легкого. Формируется локальная форма туберкулеза. Лимфогенное распространение процесса нехарактерно для вторичного туберкулеза, за исключением остропрогрессирующих форм типа лобита и казеозной пневмонии.

Клиническим выражением вторичного туберкулеза является очаговый и ограниченный инфильтративный туберкулез, туберкулема и даже фиброзно-кавернозный туберкулез, но сравнительно ограниченный. Лимфогенный путь распространения инфекции закрыт, так как лимфатическая система является не просто шоссейной дорогой, по которой можно двигаться с большой скоростью. Лимфатические сосуды и лимфоузлы являются иммунными органами, и если они уже однажды выработали меры противодействия туберкулезной инфекции, то в этом случае лимфатическая система, сохраняя иммунологическую память и обладая барьерной функцией иммунитета, становится непроходимой для МБТ. Если инфекция попадает в лимфатические сосуды, они смыкаются, в полном смысле строят клеточные баррикады на пути инфекции.

Практически противодействие туберкулезной инфекции начинается либо в зоне входных ворот в случае аэрогенной суперинфекции, либо в зоне старого очага туберкулеза в случае его реактивации при обострении и рецидиве заболевания. Методологическое объяснение этого феномена было сделано в 1891 году Р. Кохом. Когда вторичная туберкулезная инфекция проникает в организм и пытается в нем распространиться, иммунная система не пускает ее дальше порога. Поэтому основные пути возможного распространения инфекции — лимфо-гематогенный и контактный — закрыты. Блокада лимфатической системы сопровождается выключением ее дренажной функции, что ведет к накоплению микробной популяции в locus morbi с развитием ограниченной формы туберкулеза.

Важной особенностью вторичного туберкулеза является сокращение продолжительности латентной фазы иммунного ответа до 48–72 часов. Эта закономерность ярко иллюстрирована моделью иммунного ответа на внутрикожное введение туберкулина — пробой Манту. При вторичном туберкулезе изначально имеется высокая степень напряженности клеточного иммунитета. Постоянная готовность клеточного иммунитета к сопротивлению приводит к тому, что инфекция, проникая повторно в легкие, не имеет тенденции к генерализации.

Существуют две основные формы воспалительного процесса: экссудативная и клеточно-пролиферативная. Иммунный ответ немедленного типа проявляется в основном экссудативным воспалением. Морфологическим выражением иммунного ответа замедленного типа является клеточно-пролиферативная форма воспаления. В раннем периоде первичной инфекции преобладает экссудативная форма воспаления, которая развивается по сценарию иммунного ответа немедленного типа.

Первичные формы туберкулеза склонны к спонтанному излечению, вторичные — нет. Это потому, что при первичном туберкулезе в борьбе с инфекцией принимает участие вся иммунная система человека, включая и кроветворные органы (костный мозг), а в борьбе с локальной инфекцией при вторичном туберкулезе участвуют только те ткани, которые поражены заболеванием.

Возникает трудный вопрос: каким образом ткань, например, 1–го сегмента легкого, будет сопротивляться очагу туберкулезной инфекции? За счет своих гистиоцитарных элементов, если они имеются. Вторичные формы туберкулеза чаще достаются взрослым и пожилым людям, которые нередко болеют сопутствующими хроническими заболеваниями легких. Пластических клеточных камбиальных резервов в таких легких нет, или их недостаточно. В этом случае небольшой очаг туберкулеза развивается в инфильтрат, идет по пути деструкции и бронхогенной диссеминации.

Тенденция к прогрессированию заболевания присуща вторичному иммунологическому периоду, потому что реакция отторжения заложена в патогенезе клеточного иммунитета. При доброкачественном варианте течения вторичного туберкулеза организму удается изолировать очаг инфекции путем строительства мощных тканевых барьеров и выключения дренажной функции лимфатической системы. Явления интоксикации и бактериемия у этих больных не встречаются. Признаки активности туберкулезной инфекции отсутствуют. При вторичном туберкулезе организм отграничивает участок воспаления и предоставляет его самому себе. Он может пойти по пути заживления только в том случае, если вокруг имеется большое количество здоровой легочной ткани. Инфильтрат, расположенный в кортикальном слое легкого, субплеврально, редко заживает. При такой локализации инфильтрат не рассасывается, он чаще трансформируется в туберкулему или фиброзную полость. По краю легкого практически нет легочной ткани, а следовательно, нет камбиальных элементов.

Периферия легкого функционирует активно как респираторный орган, она занята газообменом. Паренхима, насыщенная гистиоцитами, находится в массе легочной ткани. Поэтому если туберкулезный инфильтрат развивается в глубине легочной ткани, то это хорошо. В свое время глубокое расположение полости рассматривалось как оптимальное для лечения больного искусственным пневмотораксом.

Таким образом, глубинные различия первичных и вторичных форм туберкулеза строятся на особенностях иммунного состояния. Явления интоксикации и общие симптомы заболевания выражены больше при первичном туберкулезе, если он проходит по осложненному варианту. Локальные симптомы (кашель с мокротой) при первичном туберкулезе практически не встречаются. При вторичном туберкулезе, наоборот, первое место принадлежит локальным бронхолегочным симптомам, особенно у больных с деструктивным туберкулезом и поражением дыхательных путей туберкулезным процессом.

В каких случаях мы имеем право говорить о первичном туберкулезе: первичном комплексе или туберкулезе внутригрудных лимфоузлов? Если ребенок никогда не встречался с туберкулезной инфекцией и не подвергался вакцинации БЦЖ и ревакцинации. Ребенок, вакцинированный хотя бы однажды, приобретает стойкую гиперчувствительность к туберкулезной инфекции, поскольку вакцина БЦЖ получена из бычьего штамма МБТ. Диагноз первичного туберкулеза у вакцинированного ребенка является абсурдом. Ведь вакцинацию делают для того, чтобы изменить характер иммунного ответа, чтобы первичную встречу с вирулентной ТБ инфекцией заменить первичной вакцинацией. И позже закрепить достигнутый иммунитет еще 2-мя, 3-мя ревакцинациями в 7–, 14– и 18–летнем возрасте. О каком первичном туберкулезе можно говорить, если ребенок владеет поствакцинальным иммунитетом? Поэтому в настоящее время патоморфоз туберкулеза, который наблюдается и у взрослых людей во вторичном иммунном периоде, особенно яркий у детей и подростков при так называемых условно первичных формах туберкулеза.

Первичный туберкулез в настоящее время может быть только у тех детей и подростков, которые по каким-то причинам были отведены от вакцинации, не были инфицированы и в течение всей жизни отрицательно реагировали на внутрикожное введение туберкулина. Мы на многие явления закрываем глаза, или мы устали, или так легче жить, повторяя старые истины и не видя отрицательной действительности. Загляните в детское и единственное в Украине специализированное подростковое отделение нашей клиники. Когда еще наблюдалось такое количество деструктивных форм туберкулеза у детей и особенно у подростков? Никогда. Я за 40 лет работы фтизиатром не видел такого количества кавернозного туберкулеза с бактериовыделением, какое вижу сейчас. Почему это так? Да потому что вакцинация БЦЖ, которая проводится в настоящее время внутрикожным методом, насчитывает немного времени. Я еще застал время, когда вакцину БЦЖ вводили энтерально по методу Деасиса. Эта вакцина поступала в кишечник и в большинстве случаев не обеспечивала развития поствакцинального иммунитета. Поэтому туберкулез у детей и подростков протекал чаще с чертами истинного первичного туберкулеза.

Внутрикожное введение вакцины гарантирует изменение иммунного ответа у всех привитых детей. Развитие поствакцинального иммунитета приводит к тому, что все случаи туберкулеза у детей и подростков стали протекать по сценарию вторичного иммунного ответа клеточного типа, в арсенале которого заложена программа отторжения очага казеозного некроза. Если в прошлом за 20 лет я видел одну первичную каверну в Донецкой области, то сейчас просто страшно смотреть на детей и подростков, у которых нет будущего, поскольку деструктивный туберкулез стал основной формой туберкулеза для этого возраста.

Отрицательные последствия вакцинации по типу бумеранга в настоящее время проявляются в полной мере. Интимные различия первичной и вторичной инфекции удобно выяснить на примере вакцинации. Первичная вакцинация является моделью первичного туберкулеза, а повторные вакцинации–ревакцинации проходят по сценарию вторичного иммунного ответа.

5. Первичный туберкулезный комплекс

Первичный туберкулезный комплекс стал редким явлением, потому что в процессе внутрикожного введения БЦЖ первичный туберкулезный комплекс вакцинального генеза формируется в зоне плеча и подмышечных лимфатических узлов [26]. Причем местные воспалительные изменения в ответ на первое введение вакцины появляются спустя 6-8 недель, что соответствует инкубационному периоду первичного туберкулеза. При повторном введении БЦЖ в процессе ревакцинации кожные изменения в виде острого воспалительного отека с возможным некрозом развиваются через 48–72 часа. Региональные для предплечья подмышечные лимфоузлы в ревакцинальном иммунном ответе могут участия не принимать.

Общепринятые сроки проведения первичной вакцинации в первые дни после рождения ребенка не выдерживают критики с позиций иммунологии. Ребенок рождается с мощным гуморальным иммунитетом, но клеточное звено иммунитета у новорожденного находится в зачаточном состоянии. Первая волна нарастания лимфоцитов в периферической крови наблюдается в 7–летнем возрасте. Созревание клеточного иммунитета начинается с 7 лет и достигает степени зрелости только к 14–16 годам. Тимус становится мощным "колледжем" по выработке Т–лимфоцитов именно в подростковом возрасте. Легкие после рождения ребенка также продолжают свое интенсивное развитие до 5–7–летнего возраста. Эти соображения свидетельствуют в пользу целесообразности перенесения сроков первичной вакцинации на 7-летний возраст.

Несмотря на действующее в нашей стране законодательство, целесообразность проведения ревакцинаций в настоящее время оспаривается. Я полностью разделяю позицию ВОЗ, которая не рекомендует применение ревакцинации. Но ВОЗ исходит в основном из экономических соображений.

Наши аргументы медико-биологического плана. Н. А. Шмелев, И. Р. Дорожкова [53] доказали, что вакцина БЦЖ, введенная в организм подопытного животного, трансформируется в L-формы БЦЖ и живет в его организме неограниченно долго. Если согласиться, что первичная вакцинация по каким-то соображениям нужна, то ревакцинация теряет смысл, потому что спонтанного освобождения от введенной однажды вакцины БЦЖ не происходит в течение всей жизни.

Синхронно с процессом биотрансформации штамма БЦЖ в L-формы МБТ происходит угасание туберкулиновой чувствительности вплоть до полной негативации пробы Манту к 7-му году после вакцинации. Именно этот факт до настоящего времени является главным аргументом в пользу ревакцинации. Между тем известно, что туберкулин, используемый в пробе Манту, получен из классических штаммов МБТ. Нами было доказано, что носители L–форм МБТ теряют чувствительность к туберкулину, и проба Манту у них всегда отрицательная. По этой же причине проба Манту отрицательная у больных саркоидозом, хотя известно, что саркоидоз, по данным А. Г. Хоменко, является вариантом атипичного туберкулеза, вызываемым ультрамелкими штаммами L–форм МБТ.

Московские ученые провели грандиозный эксперимент [2] по изучению целесообразности, полезности и безвредности (или наоборот вредных последствий) вакцинации и ревакцинации у 1 200 000 детей и подростков. Было установлено, что количество осложнений от вакцинации, особенно вторичной, в несколько раз превышает заболеваемость первичными формами туберкулеза. То есть количество "бецежитов" превышает заболеваемость туберкулезом невакцинированных детей.

Вакцина БЦЖ не обеспечивала защиты от туберкулеза, так как группа привитых и контингент детей, отведенных от вакцинации, имели одинаковые показатели заболеваемости. Вакцинация, как известно, сопровождается поствакцинальной аллергией, и проба Манту становится положительной. Выраженную и гиперергическую пробу Манту принято связывать с инфекционной аллергией, а менее выраженную учитывать как результат поствакцинальной перестройки организма привитого ребенка. Москвичи доказали, что у детей не инфицированных, но вакцинированных, проба Манту изменяется в широком диапазоне, вплоть до гиперергической.

Всеобщая вакцинация лишила нас важного метода диагностики инфицированности. Проба Манту девальвирована, потому что приходится постоянно дифференцировать поствакцинальную и инфекционную аллергию. В этой ситуации гипердиагностика инфицированности по виражу туберкулиновых проб становится неизбежной.

Резюмируя значение вакцинации БЦЖ, следует отметить, что вакцинированный человек действительно как будто бы приобретает более высокую форму иммунитета. Вернее, не столько высокую, сколько более зрелую. Значение вакцинации лучше оценивать по конечному результату. Вакцинированные люди отвечают на заражение по вторичному варианту иммунного ответа. Но мы знаем, что именно вторичные формы туберкулеза склонны к прогрессированию с развитием таких осложнений, как деструкция легочной ткани с бактериовыделением и бронхогенной диссеминацией.

Эта категория больных является главным звеном эпидемии туберкулеза. У ревакцинированных детей и подростков в случае заболевания возникают вторичные формы туберкулеза, которые часто сопровождаются распадом легочной ткани и прогрессированием заболевания.

Поскольку туберкулез у привитых детей и подростков может протекать более злокачественно, чем у невакцинированных, возникает вопрос о специфичности противотуберкулезного иммунитета, то есть о степени его селективной полезности. На этот вопрос ответить очень непросто. Если иммунный ответ при туберкулезе осуществляется в основном клетками-лейкоцитами, то ведь лейкоциты по своей сути неспецифичны. Основная их функция — фагоцитоз, представляющий собой пищеварительный процесс. Если говорить о нейтрофилах, естественных киллерах (ЕК–клетки) и просто киллерах (К–клетки), которые тоже относятся к системе клеточного иммунитета, то их называют "наивными" в иммунном отношении клетками. Они всеядны, реагируют на кислые значения рН. Даже наиболее мощное звено клеточного иммунитета, моноцит, напоминает амебу и многие свои функции выполняет по простым схемам. При заболеваниях, вызванных простейшими (например, лямблиозе), иммунная система неэффективна, потому что лейкоциты имеют много общего с простейшими, они также перемещаются псевдоподиями, похожи структурно и функционально, они не чужие, их атаковать нельзя. Все структуры, которые участвуют в иммунитете на клеточном уровне, лейкоциты и гистиоциты, обладают мощным врожденным иммунитетом.

Механизмы врожденного иммунитета филогенетического происхождения. Они многогранны, универсальны, но в строгом смысле неспецифичны. Поэтому при вакцинации БЦЖ происходит активация клеточного звена иммунной системы, что может повысить резистентность организма по отношению к раковому началу, пыли, попавшей в легкие, и другим повреждающим факторам, в том числе к возбудителю туберкулеза. Таким образом, поведенческие реакции лейкоцитов по своей природе неспецифичны. Это не значит, что лейкоцит не обладает свойствами, приобретенными в онтогенезе. Так, например, альвеолярный макрофаг (АМ) имеет много функций, которые постоянно пополняются и усовершенствуются, так как АМ, находясь в постоянном контакте с внешней средой — загрязненным воздухом, подвержен антигенному стимулированию.

6. Взаимоотношения МБТ с животным миром

Природная видовая устойчивость различных животных к воздействию МБТ колеблется в очень широких пределах. Стандартной моделью для воспроизведения экспериментального туберкулеза является гвинейская морская свинка. Ее организм не оказывает никакого сопротивления туберкулезной инфекции. Это пример полного отсутствия природной резистентности к МБТ. Поэтому даже самая незначительная доза МБТ, даже одна особь, способна вызвать генерализованный туберкулез. По существу организм морской свинки является идеальной питательной средой, обеспечивающей оптимальные условия для жизнедеятельности МБТ. Организм белой крысы, наоборот, является иллюстрацией чрезвычайно высокой устойчивости к туберкулезной инфекции. Все другие теплокровные животные занимают свое место в шкале устойчивости по отношению к МБТ, уступая белым крысам, и превосходят устойчивость морских свинок.

Рейтинг видовой устойчивости животных к МБТ определяют в основном эмпирически. Поэтому существует много ошибочных мнений в этом вопросе. Довольно распространенным было суждение о том, что собаки не болеют туберкулезом. На этой почве родилось предложение "народной медицины" лечить туберкулез собачьим жиром. В ЦНИИТ РФ профессором А. И. Каграмановым (1968) было доказано, что бродячие собаки г. Москвы в 50% случаев имели деструктивные формы бациллярного туберкулеза. Миф о том, что собака обладает каким-то секретом устойчивости по отношению к туберкулезной инфекции, был развеян ведущим в свое время бактериологом СССР профессором Каграмановым Андреем Ивановичем. Распространенность туберкулеза среди животных нас интересует прежде всего в эпидемиологическом плане. Больные туберкулезом коровы создают реальную угрозу заражения доярок, скотников и потребителей молочных продуктов, не прошедших термическую обработку.

7. Особенности взаимоотношений МБТ и организма человека

Особое значение в изучаемом аспекте имеет для нас человеческая популяция. Ведь действительно, все ли люди и народности обладают одинаковой устойчивостью к туберкулезной инфекции? И вообще, какое место в иерархии устойчивости к МБТ занимает человек? Ближе он к крысе или морской свинке? Человек занимает среднее положение, но он ближе к белой крысе. Среднестатистический человек обладает достаточно высокой видовой устойчивостью к МБТ.

Необходимо различать устойчивость к заражению, мерой которой является контагиозность, и устойчивость к развитию заболевания, несмотря на инфицирование организма вирулентной и патогенной инфекцией. Этим объясняется большое несоответствие между чрезвычайно большим распространением инфицированности при относительно низких показателях заболеваемости туберкулезом.

Туберкулезная инфекция обладает очень высокой контагиозностью и сравнительно слабой патогенностью. Так было по крайней мере до развития эпидемии. До 1991 г. в среднем из 2000 впервые инфицированных детей заболевал туберкулезом только 1. В настоящее время ситуация изменилась, но это отдельный вопрос. Для нас важнее узнать те закономерности, которые в целом определяют устойчивость организма человека к туберкулезной инфекции. Не надо думать, что человек сильный и не боится инфекции с позиции силы. США сейчас сильная страна, но ее агрессивная политика мало кому угодна. Конфликт всегда ведет к новым конфликтам. А вот прийти к философской мудрости, к которой пришел Л. Н. Толстой, — непротивлению злу насилием — это высшая форма человеческих отношений. И не только человеческих, а вообще отношений биосистем.

Вспомним Медавара, который открыл иммунитет толерантности как высшую и полезную организму форму защиты. Создается обманчивое впечатление, что в этом случае иммунная система вообще не реагирует на внедрение возбудителя. На самом деле иммунная система ведет пристальное наблюдение за инфекцией, анализирует антигенный состав ее, прогнозирует степень угрозы организму в случае развития инфекции, и в случае хорошего прогноза иммунная система не идет на конфликт с возбудителями, а проявляет к нему терпимость. В этом случае отношения между человеком и инфекцией напоминают симбиоз, полезный двум сторонам, участвующим в нем. Если иммунная система инфекцию будет "не замечать", это может плохо кончиться. Но иммунитет толерантности предполагает постоянный мониторинг иммунной системы за биологическими свойствами микробов, при котором инфекция остается под полным контролем иммунной системы на основе "добрососедских" отношений с возбудителем.

Человек занимал хорошую позицию по отношению к туберкулезной инфекции именно потому что он располагает очень мудрой иммунной системой, которая чаще всего не идет на конфликт. Ибо конфликт всегда сопровождается развитием клинических форм туберкулеза. Конфликт — это не лучшая форма защиты. Сильная форма защиты — непротивление, но не пассивная, а активная форма терпимости к антигенам. Так, самая злая собака никогда не нападет на ребенка, потому что она точно прогнозирует отсутствие угрозы со стороны ребенка. И она свою агрессию сбережет для злого дяди, пьяного и вооруженного палкой. Индивидуальная устойчивость людей к туберкулезной инфекции колеблется в широких пределах. Проще полагать, что физически крепкие и здоровые люди имеют хорошую иммунную систему. Известен большой список заболеваний, ослабляющий противотуберкулезную устойчивость организма. К ним относятся: сахарный диабет, хронические обструктивные и профессиональные заболевания легких, болезни пищеварительной системы, алкоголизм, наркомания, СПИД. Ведь иммунитет по Бернету — это комплекс защитных механизмов, обеспечивающих гомеостаз организма человека. О каком гомеостазе организма наркомана можно говорить, если он загрязнен, замусорен, поскольку санитарная функция лейкоцитов нарушена.

Наряду с эндогенными факторами, большое влияние на иммунное состояние человека оказывает внешняя среда, влияние климато-географических условий проживания. Эту проблему мы исследовали на протяжении последних 30 лет. Изучая газообмен и теплопродукцию, мы смогли доказать, что энергообеспечение организма больных туберкулезом осуществляется преимущественно по жировому варианту [25, 32]. В контрольных исследованиях у здоровых людей энергообеспечение достигается путем использования жиров и углеводов в равных соотношениях. Активация жирового обмена наблюдается не только у больных туберкулезом, но и у здоровых носителей туберкулезной инфекции. Первоначально я полагал, что свойство организма переключаться на жировой обмен специфично для взаимодействия с туберкулезной инфекцией. На контингенте больных туберкулезом, проанализированном в рамках докторской диссертации [27], было показано, что у больных с тяжелыми прогрессирующими формами туберкулеза не происходило переключения на жировой обмен. Точнее, у этих больных не произошла активация жирового обмена, и поэтому у них туберкулезный процесс прогрессировал. Если у лиц, впервые инфицированных МБТ, находящихся в первичном периоде туберкулезной инфекции, происходило переключение на жировой вариант обмена веществ, они вообще не заболевали туберкулезом. Жировой обмен является энергетической гарантией высокой устойчивости к туберкулезной инфекции. Получив эти данные, я был горд тем, что удалось научно обосновать целесообразность жирового питания больных туберкулезом, что совпадало с рекомендациями народной медицины.

В 1975—80 гг. я участвовал в качестве научного руководителя в многократных крупномасштабных экспедиционных исследованиях, проведенных в районах Крайнего Севера (г. Магадан, г. Певек, г. Анадырь, п. Марково, совхоз Чуванский) и вдоль трассы Байкало-Амурской магистрали. Целью исследования было изучение механизмов адаптации кардио-респираторной и иммунной систем человека к экстремальным климато-географическим условиям северных широт, особенно в период полярной зимы со средней температурой воздуха 0° С и шкальными ветрами "южаками". Было установлено, что у коренных жителей Чукотки и у большинства людей, приехавших из средних и южных широт, энергообеспечение осуществляется в основном по жировому типу. Если человек не принял адекватного для северных условий жирового энергообеспечения, адаптации к экстремальным климато-географическим условиям не происходит, эти люди не могут жить и тем более выполнять полезную работу на Севере. Они уезжают. То же происходит и с контингентом военнослужащих. Включение жирового обмена под влиянием холодового воздействия происходит у большинства людей в течение 1–го часа [32]. Этот феномен мы проверили на здоровых людях-добровольцах путем определения обмена веществ до и после холодового воздействия в течение 1–го часа в соответствии с методикой холодовой пробы, разработанной НИИКЭМ Сибирского отделения АМН РФ. Мы выработали рекомендации для войск Советской Армии. Была тенденция направлять новобранцев для прохождения военной службы с Востока на Запад, с Юга на Север, и наоборот. Такая тенденция была государственной политикой. Мы первые доказали, что направлять военнослужащих из южных азиатских республик СССР на Север нельзя, потому что у людей с генетически закрепленным южным типом обмена веществ, в основном углеводным, переключение на жировой не происходит. Они не могут включить механизмы холодовой адаптации. Такой солдат в меховом полушубке и меховых сапогах стоит в карауле в полном ступоре, холод он не переносит, холод парализует его до мозга костей. Мы написали рекомендации для призывных комиссий, которые были приняты к руководству. С тех пор прекратилась практика высылать призывников подальше от места их рождения.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что явление селективного переключения углеводного обмена на жировой, первоначально доказанное на модели туберкулеза [25], не строго специфично только для туберкулезной инфекции. Аналогичная активация жирового обмена наблюдалась в северных климато-географических условиях. В дальнейшем эта закономерность была подтверждена также у больных кониотуберкулезом. Причем у больных с жировым типом энергообеспечения наблюдалось медленное, доброкачественное в клиническом отношении течение кониотуберкулеза легких. При изменении характера обмена веществ в сторону углеводного типа энергообеспечения наблюдалось быстрое прогрессирование туберкулезного и силикотического процесса с развитием легочной недостаточности и с неблагоприятным исходом заболевания [35]. Таким образом, жировой обмен создает оптимальные условия для перманентного обеспечения в экстремальных условиях, он является базисным механизмом высокой устойчивости иммунной системы и организма человека в целом к длительному воздействию таких повреждающих факторов как туберкулезная инфекция и холод.

8. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в мире

Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в мире достаточно пестрая, несмотря на возникновение эпидемии туберкулеза в Европе и странах бывшего СССР, и в настоящее время более 90% всех новых случаев туберкулеза регистрируют в Африке и Южной Америке. Это экваториальные страны. Чем ближе к экватору — тем больше туберкулеза. И наоборот, в северных странах эпидситуация по туберкулезу была, есть и будет всегда благоприятной. Это скандинавские страны: Финляндия, Гренландия и другие. У северных жителей происходит активация жирового обмена за счет холода, что и обеспечивает высокую природную устойчивость северян к туберкулезной инфекции. Каким же образом срабатывает защитное действие жирового обмена?

Общеизвестно, что в бывшем СССР самая высокая заболеваемость туберкулезом систематически регистрировалась в южных среднеазиатских и кавказских республиках. Это объясняется тем, что жаркий климат мобилизует избирательно углеводный обмен, а он годен только для обеспечения сиюминутных потребностей организма. Это спринтерский вариант энергообеспечения по Казначееву, который преобладает у спортсмена при беге на 60 и 100 метров. Стайерский (долгосрочный) вариант энергообеспечения включается при беге на 42 км. Именно он обеспечивает высокую степень защиты от туберкулезной инфекции и холода.

Я помню, на международной конференции в Новосибирске (1978 г.) был показан цветной фильм, снятый американскими учеными в Гренландии на территории этнического заповедника в бухте Северная, куда могут входить только научные экспедиции, и то после соблюдения карантина и других мер предосторожности. Была показана семья, состоящая из настолько здоровых людей, каких никто из нас никогда не видел. У папы щеки как яблоки шафран, мама еще краше, дети сказочные. Ученый, пояснявший фильм, сказал: "Этот народ ничем не болеет, в том числе не болеет туберкулезом". Почему это так? Нам известны два типа иммунного ответа: немедленный и замедленный. Но ведь иммунные клетки и все молекулы, которые участвуют в иммунном ответе, чтобы двигаться в процессе иммунных реакций, должны затрачивать энергию. Иммунный ответ энергозависимый. Он идет как эндотермическая реакция с поглощением огромной энергии. При выполнении дозированной физической нагрузки требуется определенное количество энергии в кг или Вт/в минуту. То есть мы знаем тепловой и мышечный эквивалент работы. Мы знаем, что для выполнения работы сердечно-сосудистой системы и других органов жизнеобеспечения в условиях покоя расходуется определенное количество энергии, получившей название "основной обмен". Существуют должные значения основного обмена (ОО), которые зависят от антропометрических показателей: веса, роста, возраста и пола. В среднем суточный основной обмен составляет 2000 ккал. При работе средней мощности расходуется до 4000 ккал. Человек тяжелого физического труда затрачивает 6000 ккал/сутки.

А какая энергия затрачивается, например, на мыслительный процесс? На первый взгляд, умственная работа ничего не стоит. Как ЭВМ — включили в электросеть и проверили расход кВт/час. Оказывается, что мозг берет очень много энергии. Умственный труд — это тяжелый труд, его даже не сравнить с тяжелым физическим трудом. Более того, мозг работает исключительно на углеводном энергообеспечении. В случае использования жира происходит закисление. Тогда мозг выключается из сознания и наступает коматозное состояние. При использовании только жиров развивается ацидотическая кома. Поэтому при сильном охлаждении человек утрачивает мыслительные способности. Солдат из южной республики, попав в Заполярье, ничего не соображает и находится в состоянии хронического ступора.

Иммунный ответ немедленного типа нуждается в притоке больших количеств энергии и интенсивном энергообеспечении. Такой вариант иммунного ответа как анафилактоидная реакция, осуществляется в считанные минуты, но при этом расходуется совершенно фантастическое количество энергии. Причем окисляемым субстратом в этом примере являются только углеводы, и больше ничего. Углеводный обмен обеспечивает все реакции немедленного типа как иммунного, так и двигательного характера. Что касается иммунного ответа замедленного типа, клеточного иммунного ответа, то движение клеток, их хемотаксис, фагоцитоз, трансформация моноцитов в гигантские клетки Лангханса, все эти мощные процессы, потребляющие большое количество энергии, они нуждаются в жировом обеспечении. Почему? Потому что в отличие от иммунного ответа немедленного типа, который выполняется импульсно, как вспышка, как взрыв, иммунный ответ замедленного типа протекает медленно и требует перманентного энергообеспечения. На случайном, импульсном, интермиттирующем энергообеспечении клеточный иммунитет работать не будет. Иммунные клетки в процессе энергетической активации потребляют огромное количество энергии, в 100 раз больше, чем когда они находятся в латентном состоянии в плазме крови, гомеостатированной по всем параметрам здорового организма.

Медленные реакции клеточного иммунитета осуществляются исключительно на жировом энергообеспечении. Углеводный обмен здесь бесполезен. Северные народы и частично люди из средних широт, у которых активен жировой обмен, имеют постоянную энергетическую базу для обеспечения работы иммунных клеток и поддержания их иммунологической активности. Энергообразующая функция жира не является единственной. В процессе метаболизма жирных кислот, и особенно полиненасыщенных (арахидоновая кислота), образуется два каскада биологически активных веществ — лейкотриенов и простагландинов [31], которые являются медиаторами иммунного ответа немедленного типа.

Иными словами, в случае преобладания жирового обмена в организме образуется достаточно активаторов и регуляторов клеточного иммунитета. Клеточный иммунитет в условиях жирового обмена всегда находится на боевом дежурстве, потому что иммунные клетки слушаются только лейкотриенов и простагландинов. Для лейкоцитов гистамин, серотонин, брадикинин, гепарин — пустой звук. И это надо понимать.

Если организм идет на метаболизм жира, то он использует из жира все: калории, биологически активные вещества и эндоперекиси. Причем антисептическое действие эндоперекисей (активных форм кислорода), образующихся в процессе использования жирных кислот, универсально и постоянно. Поэтому в случае преобладания жирового обмена, который можно активировать простым холодовым воздействием, имеются постоянная напряженность клеточного иммунитета, оптимальные условия для мобилизации клеточного иммунитета и его нормальной работы при достаточном и постоянном энергообеспечении.

Лейкотриены и простагландины детерминируют весь каскад реакций клеточного иммунитета: и избирательный хемотаксис, и последовательное участие в иммунном ответе нейтрофилов, Т-лимфоцитов, клеток Лангханса. Все многообразие реакций замедленного типа запускается медиаторами клеточного иммунитета, которые содержатся в продуктах метаболизма жира. И это очень интересно, особенно для клинициста. Ведь иммунология в настоящее время развивается стремительно, до невероятных высот, как наука, изучающая скрупулезно отдельные механизмы сложнейшего мироздания — иммунного ответа. А клиницисту нужно проще объяснить, почему развивается инфильтративная форма туберкулеза или в чем иммунологические особенности казеозной пневмонии. Для этого нам нужно осмыслить и понять очень сложные иммунологические процессы и заставить их служить нам, чтобы мы в новом свете увидели нашу повседневную клиническую жизнь.

Окончание  Иммунология и фтизиатрия