¹ Постдокторант, исследовательская группа по нейродинамике, кафедра офтальмологии и визуальных наук Университета Британской Колумбии, Ванкувер, Британская Колумбия, 828 W, 10th Ave, Vancouver, BC, V5Z 1L8, Canada. Tel: +604 875 4111x68375; Fax: +604 875 4376; E-mail: lucijat77@gmail.com
² Профессор кафедр офтальмологии и визуальных наук и экспериментальной медицины, руководитель дипломных программ по неврологии в Университете Британской Колумбии, Ванкувер, Британская Колумбия, 828 828 W, 10th Ave, Vancouver, BC, V5Z 1L8, Canada.

Оригинал здесь

АБСТРАКТ

Экспериментально доказано, что алюминий является нейротоксином, и тем не менее он остается самым распространенным вакцинным адъювантом. Несмотря на то, что алюминиевые адъюванты широко применяются уже почти 90 лет, понимание механизма их действия, сложившееся в медицинской науке, на удивление слабое. Данные по токсикологии и фармакокинетике этих соединений также весьма скудные, но представление, что алюминий в вакцинах безопасен, получило, по-видимому, широкое признание. Экспериментальное исследование, однако, ясно показывает, что алюминиевые адъюванты способны вызывать у людей серьезные иммунологические расстройства. В частности, алюминий в качестве адъюванта несет в себе риск аутоиммунных заболеваний, долговременного воспаления мозга и сопутствующих неврологических осложнений и может привести, таким образом, к разнообразным глубоким и неблагоприятным для здоровья последствиям. По нашему мнению, из-за отсутствия строгой научной оценки со стороны медицинского и научного сообщества, сложилась ситуация, когда преимущества вакцин были переоценены, а риск потенциальных побочных эффектов недооценен. Мы надеемся, что настоящая статья будет служить основой для столь необходимого и давно назревшего рассмотрения этой весьма спорной медицинской проблемы.

Ключевые слова: алюминиевые адъюванты, безопасность адъювантов, аутоиммунные заболевания, аутизм, синдром войны в Персидском заливе, рассеянный склероз, макрофагальный миофасциит, нейротоксичность, Th2-иммунный ответ, вакцины.

ВВЕДЕНИЕ

Алюминий является наиболее часто используемым вакцинным адъювантом, и до недавнего времени он был единственным адъювантом, лицензированным для использования в США [1–4]. При его отсутствии антигенные компоненты большинства вакцин (за исключением живых ослабленных вакцин) не в состоянии запустить адекватный иммунный ответ [1, 5, 6]. Как это ни парадоксально, но несмотря на то, что алюминиевые адъюванты широко используются на протяжении почти 90 лет [3], их точный механизм действия остается недостаточно понятным [1, 2]. Кроме того, во все большем числе исследований выясняется, что использование алюминиевых адъювантов может вызывать серьезные аутоиммунные последствия у людей [5–8]. То, что обеспокоенность по поводу безопасности алюминиевых адъювантов действительно оправдана, очевидным образом следует из выводов семинара "Алюминий в вакцинах", проведенного в 2000 году в Пуэрто-Рико [2]. Консенсус, к которому пришли участники семинара, можно было охарактеризовать как "полную неопределенность" в отношении возможной токсичности алюминиевых адъювантов. Конкретней, беспокойство вызывали следующие области: "1) токсикология и фармакокинетика, в частности, воздействие алюминия на младенцев и остальных детей, 2) механизмы, посредством которых алюминиевые адъюванты взаимодействуют с иммунной системой, и 3) необходимость адъювантов в бустерных дозах". В заключительных пунктах выводов доклада тем не менее утверждается, что "использование солей алюминия в качестве адъювантов в вакцинах, как доказано, безопасно и эффективно" [2]. В свете пунктов, относительно которых существует "полная неопределенность", это заявление остается сомнительным. Учитывая, что поливалентные вакцины с алюминиевыми адъювантами часто используются для очень маленьких детей (то есть от двух- до шестимесячного возраста) и вводятся в один день индивидуальной прививочной серии [9–10], беспокойство вызывает то, что общее количество содержащегося в адъювантах алюминия может представлять серьезную нагрузку на организм [11, 12]. Эти вопросы заслуживают серьезного рассмотрения, так как, насколько нам известно, не было получено никаких адекватных оценок безопасности одновременного введения различных вакцин детям младшего возраста. Другая тема для беспокойства — отсутствие какой-либо токсикологической оценки введения алюминия вместе с другими известными токсичными соединениями, являющимися обычными составляющими коммерческих вакцинных препаратов, например, формальдегидом, формалином, ртутью, феноксиэтанолом, фенолом, боратом натрия, полисорбатом-80, глутаральдегидом [13, 14]. Несмотря на все это, алюминиевые адъюванты как правило считаются безопасными [2, 13], и некоторые исследователи даже рекомендовали не тратить усилия на проведение в дальнейшем каких-либо научно-исследовательских работ на эту тему, несмотря на "отсутствие надежных доказательств" [15].

Цель этой статьи — предоставить обзор того, чтó в настоящее время известно об алюминиевых адъювантах, их способе действия и механизмах возможной токсичности. Сначала мы приведем точно установленные доказательства причастности алюминия к различным неврологическим расстройствам, а затем детально разберем существующие разногласия по поводу безопасности алюминиевых адъювантов.

АЛЮМИНИЕВАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ У ЛЮДЕЙ И ЖИВОТНЫХ

Токсичность алюминия для биологических систем хорошо известна [16], а его специфические воздействия на нервную систему широко документированы (табл. 1). Еще в 1911 году д-р Уильям Гиз обобщил данные, полученные в ходе семилетних экспериментальных испытаний на людях и животных воздействия орального употребления солей алюминия, которые используются в основном в кулинарном разрыхлителе, а также для консервации пищевых продуктов и производства красителей [17]. На основе результатов этих исследований Гиз пришел к выводу, что "употребление в пищу алюминия или любых его соединений является опасным". Опасения Гиза были с тех пор подтверждены экспериментальными исследованиями, показывающими, что оральное воздействие алюминия при "типичном" уровне потребления, характерном для средней "западной диеты", в течение длительного периода времени, приводит к результатам, поразительно похожим на те, которые получены у грызунов при внутримозговых инъекциях солей алюминия (табл. 1), за исключением судорог и смертей [18, 19]. Отравления животных при поступлении алюминия с пищей обычно проявляются снижением работоспособности при выполнении учебных заданий и тестов памяти, нарушением концентрации внимания и поведенческими изменениями, среди которых можно отметить замешательство и повторяющееся поведение [18, 19]. В соответствии с этими наблюдениями и согласно одному из самых последних токсикологических отчетов по алюминию, подготовленному Агентством по регистрации токсичных веществ и заболеваний (ATSDR), "существует довольно обширная база данных по оральной токсичности алюминия для животных. Эти исследования четко указывают на нервную систему как наиболее чувствительную мишень токсичности алюминия" [16].

Табл. 1 Неврологическая токсичность соединений алюминия для различных биологических видов

У людей токсичность алюминия прочно связана с ассоциированным с диализом синдромом энцефалопатии, также известным как диализная деменция (табл. 1). Этот синдром возникает у пациентов с почечной недостаточностью, которые подвергаются хроническому лечению с помощью диализа, и обусловлен накоплением алюминия из введенной внутривенно диализной жидкости (готовится на основе обработанной алюминием водопроводной воды [20]). Диализная деменция связана с аномально высоким уровнем алюминия в плазме и мозге и как правило приводит к летальному исходу в течение 3–7 месяцев после внезапного проявления клинических симптомов у пациентов, находящихся на диализном лечении в течение 3–7 лет [21, 22] (если они не получали хелатирующий агент, такой как десферриоксамин (DFO), или не применялся обратный осмос для удаления солей алюминия из воды, используемой для подготовки диализной жидкости [20–23]).

Симптомы появляются внезапно и ухудшаются во время или сразу после сеанса диализа [21, 22, 24, 26]. Сначала появляются дефекты речи, затем тремор, нарушение психомоторного контроля, потеря памяти, нарушение концентрации внимания, поведенческие изменения, эпилептические припадки, кома и смерть [20–22, 24–26]. Хотя частое употребление лекарств, содержащих алюминий, также рассматривался как фактор, способствующий возникновению диализной деменции [26], следует отметить, что до того как соли алюминия стали применяться для очистки воды, случаи этого синдрома не отмечались [21, 27]. Кроме того, когда были предприняты усилия для удаления алюминия из диализной жидкости, симптоматика пациентов быстро улучшилась, несмотря на то, что больные все еще употребляли большое количество содержащих алюминий фосфатсвязывающих гелей [21]. Кроме диализной деменции, с воздействием алюминия может быть связано множество нейродегенеративных осложнений и болезней, таких как болезнь Альцгеймера [11, 28], болезнь Паркинсона [29], боковой амиотрофический склероз (ALS) [29], рассеянный склероз [30], синдром войны в Персидском заливе [5, 6], аутизм [31] и эпилепсия [12]. Хотя вполне вероятно, что эти болезни имеют многофакторную этиологию, алюминий, безусловно, может служить токсичным сопутствующим фактором.

ПОСЛЕДСТВИЯ ПРИМЕНЕНИЯ АЛЮМИНИЯ В ВАКЦИНАХ: НАГРУЗКИ НА ОРГАНИЗМ И РИСКИ

В течение последних 30 лет количество вакцин, входящих в официальный календарь прививок в США и считающихся необходимыми для детей, резко возросло с 10 в 1980-х до 32 в конце 2000-х годов, причем 18 из них содержат алюминиевый адъювант [11]. Вопрос о безопасности вакцин, таким образом, становится еще более актуальным, учитывая, что, насколько нам известно, не было проведено адекватных клинических исследований для выяснения безопасности одновременного воздействия на младенцев и других детей двух экспериментально установленных нейротоксинов, алюминия и ртути (ртуть входит в вакцины в виде этилртути — тимеросала). Так как эти молекулы негативно влияют на многие из тех биохимических процессов и ферментов, которые сопричастны к этиологии аутизма, вполне правдоподобна возможность их синергического токсического действия [31, 47]. Кроме того, при клинических испытаниях вакцин с целью оценки их безопасности и эффективности часто используют плацебо, содержащее алюминий, причем в таком же или даже большем количестве, чем в тестируемых вакцинах [48–51]. Во всех этих испытаниях сообщается о сопоставимом уровне побочных реакций в группе получающих плацебо и в группе получающих вакцины (например, 63,7% против 65,3% относительно системных реакций и 1,7% против 1,8% относительно серьезных побочных эффектов соответственно [51]). По определению американского Управления контроля пищевых продуктов и лекарств (FDA), плацебо это "неактивная таблетка, жидкость или порошок, которые не имеют лечебного значения" [52]. Так как нейротоксические свойства алюминия были точно установлены (табл. 1), то алюминий не может рассматриваться как истинное плацебо.

В 1965 году Клатцо (Klatzo) и соавт. [38] показали, что фосфат алюминия — основной составляющий адъюванта Хольта — при введении кроликам интрацеребрально вызывает дегенерацию и гистологические изменения в нейронах по типу нейрофибриллярных клубочков (отличительный признак болезни Альцгеймера). После впрыскивания алюминия животные также страдали от судорог [38]. Хотя прямое внедрение алюминиевых адъювантов в центральную нервную систему (ЦНС) является, несомненно, нейротоксическим [37, 38, 40, 42], мало известно о переносе алюминия в ЦНС и обратно, об его токсикокинетике и воздействии на различные субпопуляции нейронов после подкожных или внутримышечных инъекций. Недостаток информации объясняется тем, что, в соответствии с действующими нормативами, оценка фармакокинетических свойств вакцин не является обязательной [53]. Этот вопрос вызывает особую озабоченность в контексте мировой практики массовой иммунизации, охватывающей детей, чья нервная система быстро развивается. Более того, токсичные вещества легче преодолевают незрелый развивающийся гематоэнцефалический барьер у детей, чем у взрослых [16, 54]. К тому же существуют критические периоды в развитии нервной системы, выпадающие на первые несколько лет постнатальной жизни, в течение которых нейротоксическое воздействие может вызвать повреждения ЦНС [16, 47, 55]. В связи с этим стоит отметить, что любые возможные повреждения ЦНС, вызванные алюминием у детей, могут не проявиться очевидным образом до более поздней стадии развития [16].

Бишоп (Bishop) и соавт. [32] показали, что парентеральное воздействие такой малой дозы алюминия как 20 мкг/кг массы тела в течение более 10 дней может привести к долгосрочным вредным последствиям для неврологического развития недоношенных младенцев. В 2004 году Управление контроля пищевых продуктов и лекарств установило предельное содержание алюминия в парентеральных источниках для людей с нарушением функций почек и для недоношенных новорожденных на уровне в интервале от 4 до 5 мкг/кг массы тела/сутки, повысив эти уровни по сравнению с пределами, установленными ранее и связанными с поражением ЦНС и токсичностью для костей [56]. Кроме того, согласно Управлению контроля пищевых продуктов и лекарств, нагрузка на ткани может быть обнаружена при еще более низких уровнях применения [56]. Верхний предел "безопасного" воздействия алюминия для здоровых новорожденных не известен.

Несмотря на приведенные выше данные, в США и других развитых странах новорожденные, младенцы и дети до шестимесячного возраста из-за программ обязательной иммунизации получают алюминий из парентеральных источников в дозах, превышающих установленный Управлением контроля пищевых продуктов и лекарств предел безопасности в 14,7–49 раз (табл. 2). В частности, двухмесячные младенцы в Великобритании, США, Канаде и Австралии планово получают алюминий в количестве от 220 до 245 мг/кг массы тела с одномоментно вводимыми вакцинами (табл. 2) — нагрузка, эквивалентная 34 стандартным дозам для взрослых при инъекции вакцины против гепатита В (табл. 3). Аналогично, новорожденные при рождении получают 73,5 мкг Al/кг массы тела/сутки из моновакцины от гепатита В, что эквивалентно 10 стандартным дозам, которые получают взрослые при прививках против гепатита В за один день (табл. 3). Являются ли такие дозы алюминия безопасными даже для взрослых, неизвестно. Тем не менее негативные последствия у военнослужащих США и других стран коалиции, связываемые с многочисленными прививками, полученными за короткий период времени, когда синдром войны в Заливе развился после всего шести прививок вакциной от сибирской язвы [5, 6], говорят о том, что взрослое население при некоторых обстоятельствах также уязвимо для алюминиевых адъювантов, которые могут оказать пагубное воздействие на ЦНС. Примечательно, что эти прививки были сделаны не в один день, а в течение периода от нескольких недель до 18 месяцев.

Табл. 2 Расчетное количество общей дозы алюминия (мкг/кг массы тела/сутки) в одной прививочной серии в различных развитых странах. Календари прививок были получены из следующих источников: Великобритания (Министерство здравоохранения Великобритании [10]), США (Центр по контролю и профилактике заболеваний [9]), Канада (Агентство здравоохранения Канады [57]) и Австралия (Департамент здравоохранения и проблем старения при правительстве Австралии [58]). Содержание алюминия в вакцинах приведено в соответствии с Оффитом и Джу [3]

Безопасный предел Управления контроля пищевых продуктов и лекарств для Al из парентеральных источников: 5 мкг/кг массы тела/сутки.

Табл. 3 Сравнение количества алюминия, получаемого из вакцин для детей и взрослых. Обратите внимание, что взрослый может попасть в группу, близкую по количеству полученного алюминия группе детей, только при особых обстоятельствах, как, например, военнослужащие во время войны в Персидском заливе. Вакцина против сибирской язвы, введенная участникам войны в Персидском заливе, содержала алюминий из расчета 1200 мкг/мл (600 мкг Al/доза) [59]. Лицензированные в настоящее время вакцины от гепатита В Engerix-B и Recombivax содержат 250 (педиатрические) и 500 мкг Al/доза (для взрослых) [3]. Средняя масса тела приведена по Хаддаду и Кришнану [60]

В недавнем обзоре Оффит и Джу [3], выражая озабоченность по поводу потенциальной токсичности алюминиевых адъювантов, приводят в качестве доказательства неконтролируемое исследование, проведенное Голубом и соавт. [61], которые включали лактат алюминия в рацион мышей. Рецензенты заявили, что "никаких побочных реакций не наблюдалось, если мышей кормили алюминием в количестве, меньшем, чем 62 мг/кг/сутки" [3], в то время как на самом деле 20% мышей проявляли значительно более низкую двигательную активность [61]. Кроме того, Голуб и соавт. [61] подчеркивают, что "четкое влияние Al из пищевого рациона на двигательную активность говорит о ценности дополнительных испытаний влияния Al в корме животных на сенсомоторные способности, а также познавательное и социальное функционирование". Также часто не признаётся исследователями [3, 13] тот факт, что разные соединения алюминия могут иметь разную токсичность, или что степень токсичности конкретного соединения зависит от конкретного способа введения, длительности воздействия и изучаемого биологического вида. Например, при кормлении мышей гидроксидом алюминия, содержащим 66,5, 133 и 266 мг Аl/кг/сутки, не было обнаружено нервных повреждений [62, 63]; парентеральное введение хлорида алюминия в количестве 40 мг/кг/сутки вызывает у крыс смерть самок, гибель эмбрионов, задержку роста и аномалии плода [64]. Последние эффекты обнаруживаются и при более низких дозах (20 мг/кг/сутки [64]). Авторы упомянутого исследования использовали более высокие дозы гидроксида алюминия и пришли к выводу, что эта форма алюминия очень плохо всасывается и поэтому не достигает плода на уровне, представляющем опасность для развития [63]. Тщательный обзор важнейших литературных источников также показывает, что нейротоксичность алюминия даже в очень низких дозах в пренатальном, перинатальном и постнатальном периоде вполне установлена [65–71]. Например, Гонда и соавт. [72] показали, что парентеральное воздействие лактата алюминия во время беременности в течение 7–15 дней в количестве всего лишь 2,5, 5 и 10 мг/кг/сутки приведет к снижению у крысят эффективности выполнения заданий и удлинению времени его задержки. Таким образом, возможная токсичность алюминия на ранних этапах жизни установлена точнее, чем это делали некоторые исследователи ранее [3, 13, 15].

Наконец, совершенно очевидно, что воздействие парентерально введенного алюминия более сходно с воздействием вакцин, чем последствия употребления алюминия с пищей. В этом контексте стоит отметить, что, в отличие от алюминия, употребляемого в пищу, который всасывается в системный кровоток примерно только на 0,25% [73], алюминий из вакцин может быть поглощен почти со 100% эффективностью [74]. Важно также, что ионы алюминия не обладают теми же токсикокинетическими свойствами, что и алюминий, связанный с антигеном. Хотя ионы алюминия могут выводиться через почки, молекулярный вес большинства антиген-алюминиевых комплексов (24–83 а. е. м. [59, 75, 76 ]) выше, чем у отсечки клубочков (~ 18 а. е. м [12]), что, вероятно, исключает эффективное выведение этих соединений. Действительно, эффективное выделение фактически устранило бы основную причину, по какой адъюванты используются вообще. По всем этим причинам алюминий, содержащийся в вакцинах, по сравнению с алюминием, полученным с пищей, имеет гораздо бóльшую способность вызывать неврологические повреждения, причем даже у людей с эффективно функционирующими почками. Кроме того, алюминиевый адъювант может получить доступ к ЦНС, о чем свидетельствуют Редхед и соавт. [77], показавшие, что внутрибрюшинное введение мышам вакцины, адсорбированной на алюминии, вызвало преходящий рост уровня алюминия в тканях мозга; пик достигался примерно на второй и третий день после инъекции.

ТОКСИКОКИНЕТИКА АЛЮМИНИЯ: РАЗВИВАЮЩИЙСЯ МОЗГ —
СТОЧНАЯ ТРУБА ДЛЯ АЛЮМИНИЕВОГО АДЪЮВАНТА?

Эксперименты Леви и соавт. [78], продемонстрировавшие рост антител против иммуногена, приготовленного из алюминия и бычьего сывороточного альбумина (БСА), указывают на то, что алюминий сам по себе может выступать в качестве антигена. Эти результаты поднимают вопрос о том, что вакцинация с использованием алюминиевых адъювантов может увеличить восприимчивость человека к воздействию алюминия в последующем. С учетом повсеместного присутствия биодоступных соединений алюминия (пища, вода, косметика, фармацевтика [16]), этот вопрос требует дальнейшего исследования. Существующие данные о фармакокинетике алюминиевых адъювантов позволяют предположить, что эти соединения могут получить доступ к системному кровотоку и преодолеть гематоэнцефалический барьер. Фларенд и соавт. [79] оценили поглощение алюминия взрослыми самками кроликов после внутримышечного введения двух форм адъювантов, меченых радиоактивным изотопом ²⁶АL, — гидроксида алюминия и фосфата алюминия.

Результаты показали, что оба соединения быстро всасываются и обнаруживаются в крови уже через час после инъекции [79]. В обоих случаях уровень алюминия в крови оставался повышенным в течение 28 дней после инъекции, и последующий анализ тканей показал повышенный уровень алюминия в почках, селезенке, печени, сердце, лимфатических узлах и особенно в мозге [79]. В исследовании Фларенда с соавт. [79] уровень алюминия в мозге был ниже по сравнению с другими органами, однако в исследовании Юмото с соавт. [80] продемонстрировано, что такое распределение по тканям может зависеть от возраста. Эти исследователи показали, что после однократной подкожной инъекции ²⁶AL на 15-й день беременности 0,2% от ²⁶АL, введенного беременной крысе, трансплацентарно передается плоду. Примечательно, что количество меченного радиоактивным изотопом алюминия в мозге плода было на 30% выше, чем в печени, в то время как у беременных самок уровень алюминия в мозге составлял лишь 1% от уровня в печени [80]. Возможность мозга плода поглощать алюминий вызывает беспокойство при определенных обстоятельствах, например, при вакцинации беременных женщин с использованием нескольких вакцин, содержащих алюминиевый адъювант (вакцины против столбняка, гепатитов А и В, менингококковой и пневмококковой инфекций, рекомендуемых [3, 81]) в руководствах по проведению иммунизации в США [82]).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С АЛЮМИНИЕВЫМИ АДЪЮВАНТАМИ

Недавно описанный синдром под названием макрофагальный миофасциит (ММФ) прямо связывают с алюминиевыми адъювантами в тех случаях, когда пациенты получали ранее вакцины от гепатита А и В и от столбняка (АДС) [83]. Пациенты с ММФ, как установлено, страдают от диффузной артромиалгии, хронической усталости, мышечной слабости и в некоторых случаях рассеянного склероза [83]. Биопсия мышц показывает обширную инфильтрацию гранулированных RAS-позитивных (периодно-кислотная окраска Шиффа) макрофагов и лимфоцитов, и малозаметные повреждения мышечных волокон [2, 7, 83–85]. Хотя у большинства пациентов с ММФ, как оказалось, количество лейкоцитов было в норме, лабораторные анализы свидетельствовали об усилении воспаления и наличии сывороточных аутоантител. На первое указывало значительное увеличение уровней воспалительных цитокинов-антагонистов рецепторов интерлейкинов IL-1 и IL-6 [2]. Электронный микроскопический и микроанализ показали, что появление поражения ММФ было связано с долгосрочным присутствием алюминиевых адъювантов в области инъекции и сопутствующими продолжающимися местными иммунными реакциями [8, 83]. Было показано, что после вакцинации алюминий обнаруживается в месте инъекции на продолжении периода от нескольких месяцев до 8 лет [83, 85]. Поражения ММФ были впоследствии также воспроизведены у крыс посредством инъекций алюминиевых адъювантов [86].

Алюминиевые адъюванты являются исключительно мощными стимуляторами иммунной системы, и их специфическое действие заключается в сдвиге иммунного ответа в сторону Th2. В связи с этим доктор Герарди, первым описавший ММФ, отметил:

Вполне вероятно, что постоянная системная иммунная активация, неспособная отключиться, представляет патофизиологическую основу для синдрома хронической усталости, связанного с макрофагальным миофасциитом, подобно тому, как это происходит у больных с постинфекционной хронической усталостью и, возможно, хроническим идиопатическим синдромом усталости [8].

Симптомы ММФ подобны симптомам, входящим в синдром войны в Персидском заливе: мультисистемный беспорядок, связанный с серией прививок, сделанных за короткое время (табл. 3 [6, 8]). Как при аутизме и ММФ, у пациентов с синдромом войны в Заливе наблюдается доминирование Th2, и важным фактором риска возникновения этого синдрома может быть адъювант, содержащийся в вакцине против сибирской язвы, — гидроксид алюминия. Было показано, что инъекции гидроксида алюминия на уровне, сопоставимом с полученным ветеранами войны в Персидском заливе, вызывают у молодых самцов мышей линии CD-1 значительную дегенерацию двигательных нейронов, а также нарушения в двигательной функции и уменьшение объема пространственной памяти [43, 44].

Еще более серьезное беспокойство вызывает то, что постоянная стимуляция Th2, вызванная повторным введением вакцин, содержащих алюминиевый адъювант, может иметь серьезные долгосрочные отрицательные последствия для развивающейся иммунной системы детей. У новорожденного иммунная система незрелая, функционально ограничена [87] и требует ряда провоцирующих выработку антител событий, чтобы заработать на полную мощь. До введения обязательных прививок это были в основном относительно безобидные детские болезни, такие как свинка и корь. Прививки, направленные на стимулирование производства антител гуморальной иммунной системой (Th2), расположенной в костном мозге, обходят клеточную иммунную систему (Th1), локализованную на поверхности слизистых оболочек (дыхательный и желудочно-кишечный тракт), в результате чего Th1 не совершенствуется в течение критического периода развития. Так как предшественники Th1-клеток не будут превращаться в Th1-клетки в отсутствие Th1-цитокинов [88] (из-за хронической стимуляции Th2-ответа), в результате длительного смещения в сторону Th2 клеточный иммунитет Th1 может зачахнуть. По иронии судьбы, Th1-иммунитет от природы гораздо более эффективен в очистке от вирусных патогенов, чем Th2-иммунитет [6, 88, 89], поэтому возникает вопрос об общей эффективности вакцин, содержащих алюминиевый адъювант, в борьбе с вирусными инфекциями. Примечательно, что подобный механизм, посредством которого острый, подострый или хронический стресс выборочно подавляет клеточный (Th1) иммунитет, но повышает гуморальный (Th2), рассматривается как ответственный за возникновение или протекание многих инфекционных, аутоиммунных или воспалительных, аллергических и опухолевых заболеваний [89]. Например, исследование показывает, что вызывающие Th2-сдвиг гормоны стресса могут увеличить восприимчивость к острым респираторным инфекциям, вызванным вирусами гриппа, и усилить прогрессирование заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека, у ВИЧ-позитивных людей [89]. Кроме того, тяжелый острый стресс, связанный с высоким выходом адреналина, приводит к освобождению гистамина из иммунных клеток типа Th2 (тучных клеток), что может инициировать новые или усугубить существующие аллергические реакции [89]. Наконец, высокий уровень гистамина был обнаружен в различных раковых тканях, на основе чего можно предположить, что гормон стресса, зависящий от усиления Th2-ответа, может увеличить восприимчивость к образованию опухолей [89]. Взятые вместе, эти наблюдения способны объяснить, почему естественно приобретенный иммунитет против распространенных детских болезней может защитить от некоторых агрессивных типов опухолей в организме человека [90], астмы и других аллергических заболеваний [91, 92], а также от нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона [93].

Хотя большинство аутоиммунных заболеваний связаны с Th1-иммунитетом, другие, такие как волчаноподобные синдромы (табл. 4), опосредованы Th2-цитокинами интерлейкинов IL-10 [89] и IL-4 [95]. Считается, что адъюванты в вакцинах могут запустить аутоиммунность в силу эффекта наблюдателя, когда у предрасположенных лиц активируются спящие аутореактивные Т-клетки [96]. Примечательно, что совокупность побочных реакций и синдромов, связанных с алюминиевыми адъювантами в вакцинах (табл. 4), по-видимому, соответствует спектру заболеваний, происходящих из-за иммунной дисфункции [5, 6]. Кроме того, отмечались летальные случаи среди лиц, которые были привиты вакциной от сибирской язвы. В их числе были случаи смерти от внезапной остановки сердца, инфаркта миокарда с узелковым полиартериитом, апластической анемии, лимфомы ЦНС, а также самоубийство [59]. Хотя вакцина против сибирской язвы по сравнению с большинством других вакцин с алюминиевыми адъювантами содержит более высокую дозу алюминия (0,6 мг/доза по сравнению с 0,5 мг/доза в Engerix-B [59, 94]), нельзя сбрасывать со счетов возможность синергического действия на людей этого адъюванта и другого сильнодействующего адъюванта и Th2-стимулятора, сквалена [6].

Табл. 4 Распространенные постлицензионные побочные эффекты Engerix-B и BioThrax (вакцины против сибирской язвы) [59, 94]

Летальные исходы также были зарегистрированы после введения детских шестивалентных вакцин, содержащих алюминиевый адъювант, одна из которых (Hexavac) была впоследствии изъята из использования, по-видимому, из-за ее низкой эффективности [97]. Зинка (Zinka) и соавт. [98] сообщили о шести случаях внезапной смерти детей, которые произошли в течение 48 часов после прививки шестивалентной вакциной. В результате посмертного анализа шести случаев смерти младенцев в возрасте от 4 до 17 месяцев (пять из которых были привиты вакциной Hexavac и один Infanrix Hexa) были выявлены патологические изменения, особо затронувшие нервную систему [98]. Эти изменения включали острую гиперемию, дефекты гематоэнцефалического барьера, инфильтрацию мягкой и паутинной оболочек мозга макрофагами и лимфоцитами, периваскулярную лимфоцитарную инфильтрацию, диффузную инфильтрацию моста, среднего мозга и коры Т-лимфоцитами, микроглию в гиппокампе и мосте, а в одном случае некроз в мозжечке [98]. Также было обнаружено увеличение в сыворотке триптазы тучных клеток и множество эозинофильных гранулоцитов, что указывает на развитие анафилактической реакции после вакцинации [98]. Как показано в табл. 4, анафилаксия оказалась частым побочным эффектом, связанным с вакцинами, содержащими алюминиевый адъювант. Согласно Зинка и соавт. [98], введение шестивалентных вакцин в практику иммунизации вызвало 13-кратное увеличение младенческой смертности [97]. Хотя нет убедительных доказательств того, что эти смерти были непосредственно вызваны прививками, авторы считают, что "важно информировать занимающихся прививками врачей и педиатров, а также родителей, о возможности таких летальных осложнений после применения шестивалентных вакцин" [98]. Наконец, результаты нейропатологических исследований Зинка и соавт. [98] согласуются с нейротоксическими свойствами алюминиевых адъювантов. Например, как показали наша и другие группы, алюминий является для гематоэнцефалического барьера нейротоксином [54, 99], имеющим склонность к активации микроглии в мозге и к увеличению выработки воспалительных цитокинов, тем самым провоцируя или обостряя воспаление и экзитотоксичность в головном мозге [31, 43, 44, 100—104].

Постоянная активация воспалительной реакции в мозге давно была признана одной из причин развития многих нейродегенеративных заболеваний [105], в том числе болезни Альцгеймера [106, 107], аутизма [31, 108–110], рассеянного склероза [30] и диализной деменции [111]. Примечательно, что все эти заболевания и ранее связывались с воздействием алюминия [12, 21, 28, 30, 31, 107, 111]. Алюминий может вызвать воспалительные реакции в мозге с помощью сложных механизмов, таких как активация микроглии [31, 44, 100, 101 107, 112] и индукция экспрессии провоспалительных генов. Что касается последней, алюминий в наномолярных и низких микромолярных концентрациях усиливает специфические нейровоспалительные и проапоптотические сигнальных каскады, поразительно похожие на наблюдаемые при болезни Альцгеймера [104], вызывая экспрессию подмножества стресс-индуцируемых промоторов в культурах человеческих первичных клеток мозга [113–115]. Например, из 8 индуцированных генов, регулируемых в культуре человеческих нейронов посредством 100 нм алюминия, 7 показали образцы экспрессии подобные тем, которые наблюдаются при болезни Альцгеймера, в том числе фактор (HIF)-1, вызывающий гипоксию, и ядерный фактор (NF)-κB-реактивного белка-предшественника β-амилоида (АβPP), предшественник IL–1β, белки из семейства NF–κВ, цитозольная фосфолипаза A2 (cPLA2), циклооксигеназа (COX)-2 и DAXX, регуляторный белок, который, как известно, вызывает апоптоз и подавляет транскрипцию [114]. Оба фактора, HIF-1 и NF-κВ, регулируются при болезни Альцгеймера, где они разжигают провоспалительный цикл, приводящий к дальнейшему обострению окислительного стресса и воспалению, кульминацией которого является гибель нейронов [105, 116]. Взятые вместе, эти результаты подчеркивают способность физиологически значимых уровней алюминия приводить в движение генотоксические механизмы, характерные для нейродегенеративных патологических процессов [115].

ВЫВОДЫ

Алюминий в различных формах может быть токсичным для нервной системы. Его широкое присутствие в окружающей человека среде может лежать в основе многих нарушений деятельности ЦНС. Продолжение использования алюминиевых адъювантов в различных детских вакцинах, а также в вакцинах для широкой публики, вызывает серьезную озабоченность. В частности, алюминий, представленный в такой форме, несет в себе риск аутоиммунных заболеваний, долгосрочного воспаления мозга и связанных с ним неврологических осложнений, и таким образом может вызывать ряд серьезных неблагоприятных последствий для здоровья. Широко распространенное представление о безопасности алюминиевых адъювантов, как выясняется, недостаточно подтверждено в научной литературе, и отсутствие надежного доказательства может привести к ошибочным выводам относительно значения этих соединений в этиологии многих распространенных неврологических заболеваний. Кроме того, продолжение использования содержащих алюминий плацебо при клинических испытаниях вакцин может привести к недооценке истинной интенсивности неблагоприятных исходов, связанных с вакцинами, содержащими алюминий. По нашему мнению, давно назрела необходимость комплексной оценки влияния алюминия на здоровье человека. Такая оценка должна включать исследования, нацеленные на определение близких и долгосрочных последствий употребления алюминия с пищей, а также возможное воздействие на различные возрастные группы алюминиевых адъювантов, самостоятельно и в комбинации с другими потенциально токсичными компонентами вакцин (например, формальдегидом, формалином, ртутью, феноксиэтанолом, фенолом, боратом натрия, полисорбатом-80, глутаральдегидом). Что касается алюминиевых адъювантов, то до тех пор, пока безопасность вакцин не будет убедительно продемонстирована в контролируемых независимых долгосрочных исследованиях, в которых было бы подробно изучено их воздействие на нервную систему, многие из тех, кто уже вакцинирован, а также тех, кто сейчас получает прививки сейчас, могут подвергаться риску осложнений для здоровья, превышающему потенциальные выгоды, которые может обеспечить вакцинопрофилактика.

Вопрос о безопасности вакцин с алюминиевым адъювантом особенно уместен в свете законодательства, которое могло бы регулировать режимы вакцинации для гражданского населения (например, "Законопроект о разработке средств биологической защиты, пандемических вакцин и лекарств" 2005 года). Перевешивает ли риск защиты от страшной болезни риск токсичности средства, которое считается профилактическим от этой болезни, — вопрос, который требует гораздо более строгого контроля, чем это обеспечивается сегодня.

БЛАГОДАРНОСТИ

Эта работа была поддержана Фондом Кэтлин Фокс, Фондом семейства Двоскин и Фондом Лотуса.

ССЫЛКИ

[1] Exley, C.; Siesjo, P.; Eriksson, H. The immunobiology of aluminium adjuvants: how do they really work? Trends Immunol. 2010, 31(3), 103– 109.
[2] Eickhoff, T.C.; Myers, M. Workshop summary. Aluminum in vaccines. Vaccine. 2002, 20 Suppl 3, S1–4.
[3] Offit, P.A.; Jew, R.K. Addressing parents' concerns: do vaccines contain harmful preservatives, adjuvants, additives, or residuals? Pediatrics. 2003, 112(6 Pt 1), 1394–1397.
[4] Cribbs, D.H.; Ghochikyan, A.; Vasilevko, V.; Tran, M.; Petrushina, I.; Sadzikava, N.; Babikyan, D.; Kesslak, P.; Kieber-Emmons, T.; Cotman, C.W.; Agadjanyan, M.G. Adjuvant-dependent modulation of Th1 and Th2 responses to immunization with beta-amyloid. Int Immunol. 2003, 15(4), 505–514.
[5] Shoenfeld, Y.; Agmon-Levin, N. 'ASIA' - Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmun. 2011, 36(1), 4-8.
[6] Israeli, E.; Agmon-Levin, N.; Blank, M.; Shoenfeld, Y. Adjuvants and autoimmunity. Lupus. 2009, 18(13), 1217–1225.
[7] Exley, C.; Swarbrick, L.; Gherardi, R.K.; Authier, F.J. A role for the body burden of aluminium in vaccine-associated macrophagic myofasciitis and chronic fatigue syndrome. Med Hypotheses. 2009, 72(2), 135–139.
[8] Gherardi, R.K. [Lessons from macrophagic myofasciitis: towards definition of a vaccine adjuvant-related syndrome]. Rev Neurol (Paris). 2003, 159(2), 162–164.
[9] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2010 Child & Adolescent Immunization Schedules for persons aged 0-6 years, 7-8 years, and "catch-up schedule" and Past Childhood Immunization Schedules. http://www.cdc.gov/vaccines/recs/schedules/child-schedule.htm#chgs (Accessed September 2, 2010).
[10] U.K. Department of Health. Immunisation against infectious disease – "The Green Book", Part 1 Principles, practices and procedures, Chapter 11: Immunisation schedule. 2007. http://www.dh.gov.uk/prod_consum_dh/groups/dh_digitalassets/@dh/@en/documents/digitalasset/dh_123402.pdf (Accessed August 19, 2010).
[11] Tomljenovic, L. Aluminum and Alzheimer's disease: after a century of controversy, is there a plausible link? J Alzheimers Dis. 2011, 23(4), 567–598.
[12] Exley, C. Aluminium and Medicine. In Molecular and Supramolecular Bioinorganic Chemistry: Applications in Medical Sciences. Merce, A.L.R.; Felcman, J.; Recio, M.A.L., Eds.; Nova Biomedical Books: New York. 2009, pp. 45–68.
[13] Eldred, B.E.; Dean, A.J.; McGuire, T.M.; Nash, A.L. Vaccine components and constituents: responding to consumer concerns. Med J Aust. 2006, 184(4), 170–175.
[14] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Guide to Vaccine Contraindications and Precautions. http://www.cdc.gov/vaccines/recs/vacadmin/ downloads/contraindications-guide-508.pdf (Accessed November 22, 2010).
[15] Jefferson, T.; Rudin, M.; Di Pietrantonj, C. Adverse events after immunisation with aluminium-containing DTP vaccines: systematic review of the evidence. Lancet Infect Dis. 2004, 4(2), 84–90.
[16] Agency for toxic substances and disease registry (ATSDR) Toxicological profile for aluminum. Atlanta, GA, 2008, pp.1–357. http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp22.html (Accessed July 20, 2010).
[17] Gies, W.J. Some objections to the use of alum baking-powder. JAMA. 1911, 57(10), 816–821.
[18] Walton, J.R. A longitudinal study of rats chronically exposed to aluminum at human dietary levels. Neurosci Lett. 2007, 412(1), 29–3.
[19] Walton, J.R. Functional impairment in aged rats chronically exposed to human range dietary aluminum equivalents. Neurotoxicology. 2009, 30(2), 182–193.
[20] Wills, M.R.; Savory, J. Water content of aluminum, dialysis dementia, and osteomalacia. Environ Health Perspect. 1985, 63, 141–147.
[21] Flendrig, J.A.; Kruis, H.; Das, H.A. Aluminium intoxication: the cause of dialysis dementia? Proc Eur Dial Transplant Assoc. 1976, 13, 355–368.
[22] Altmann, P. In Aluminium and Alzheimer's Disease: The science that describes the link. Exley, C., Ed.; Elsevier Science: Amsterdam. 2001, pp. 1–37.
[23] D'Haese, P.C.; Couttenye, M.M.; De Broe, M.E. Diagnosis and treatment of aluminium bone disease. Nephrol Dial Transplant. 1996, 11 Suppl 3, 74–79.
[24] Alfrey, A.C. Dialysis encephalopathy syndrome. Annu Rev Med. 1978, 29, 93–98.
[25] Alfrey, A.C. Dialysis encephalopathy. Kidney Int Suppl. 1986, 18, S53–57.
[26] Alfrey, A.C.; LeGendre, G.R.; Kaehny, W.D. The dialysis encephalopathy syndrome. Possible aluminum intoxication. N Engl J Med. 1976, 294(4), 184–188.
[27] Rozas, V.V.; Port, F.K.; Easterling, R.E. An outbreak of dialysis dementia due to aluminum in the dialysate. J Dial. 1978, 2(5–6), 459–470.
[28] Exley, C. Aluminium and Alzheimer's Disease: The science that describes the link, 1st ed.; Elsevier Science: Amsterdam. 2001.
[29] Perl, D.P.; Moalem, S. Aluminum and Alzheimer's disease, a personal perspective after 25 years. J Alzheimers Dis. 2006, 9(3 Suppl), 291–300.
[30] Exley, C.; Mamutse, G.; Korchazhkina, O.; Pye, E.; Strekopytov, S.; Polwart, A.; Hawkins, C. Elevated urinary excretion of aluminium and iron in multiple sclerosis. Mult Scler. 2006, 12(5), 533–540.
[31] Blaylock, R.L.; Strunecka, A. Immune-glutamatergic dysfunction as a central mechanism of the autism spectrum disorders. Curr Med Chem. 2009, 16(2), 157–170.
[32] Bishop, N.J.; Morley, R.; Day, J.P.; Lucas, A. Aluminum neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-feeding solutions. N Engl J Med. 1997, 336(22), 1557–1561.
[33] Pivnick, E.K.; Kerr, N.C.; Kaufman, R.A.; Jones, D.P.; Chesney, R.W. Rickets secondary to phosphate depletion. A sequela of antacid use in infancy. Clin Pediatr (Phila). 1995, 34(2), 73–78.
[34] Exley, C.; Esiri, M.M. Severe cerebral congophilic angiopathy coincident with increased brain aluminium in a resident of Camelford, Cornwall, UK. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006, 77(7), 877–879.
[35] Bowdler, N.C.; Beasley, D.S.; Fritze, E.C.; Goulette, A.M.; Hatton, J.D.; Hession, J.; Ostman, D.L.; Rugg, D.J.; Schmittdiel, C.J. Behavioral effects of aluminum ingestion on animal and human subjects. Pharmacol Biochem Behav. 1979, 10(4), 505–512.
[36] Sinczuk-Walczak, H.; Szymczak, M.; Razniewska, G.; Matczak, W.; Szymczak, W. Effects of occupational exposure to aluminum on nervous system: clinical and electroencephalographic findings. Int J Occup Med Environ Health. 2003, 16(4), 301–310.
[37] Wisniewski, H.M.; Sturman, J.A.; Shek, J.W. Chronic model of neurofibrillary changes induced in mature rabbits by metallic aluminum. Neurobiol Aging. 1982, 3(1), 11–22.
[38] Klatzo, I.; Wisniewski, H.; Streicher, E. Experimental Production of Neurofibrillary Degeneration. I. Light Microscopic Observations. J Neuropathol Exp Neurol. 1965, 24, 187–199.
[39] McLachlan, D.R.C.; Dalton, A.J. Alterations in short-term retention, conditioned avoidance response acquisition and motivation following aluminum induced neurofibrillary degeneration. Physiol Behav. 1973, 10(5), 925–933.
[40] McLachlan, D.C. Experimental neurofibrillary degeneration and altered electrical activity. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1973, 35(6), 575–588.
[41] Pendlebury, W.W.; Beal, M.F.; Kowall, N.W.; Solomon, P.R. Neuropathologic, neurochemical and immunocytochemical characteristics of aluminum-induced neurofilamentous degeneration. Neurotoxicology. 1988, 9(3), 503–510.
[42] Petit, T.L.; Biederman, G.B.; McMullen, P.A. Neurofibrillary degeneration, dendritic dying back, and learning-memory deficits after aluminum administration: implications for brain aging. Exp Neurol. 1980, 67(1), 152–162.
[43] Petrik, M.S.; Wong, M.C.; Tabata, R.C.; Garry, R.F.; Shaw, C.A. Aluminum adjuvant linked to Gulf War illness induces motor neuron death in mice. Neuromolecular Med. 2007, 9(1), 83–100.
[44] Shaw, C.A.; Petrik, M.S. Aluminum hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron degeneration. J Inorg Biochem. 2009, 103(11), 1555–1562.
[45] Walton, J.R.; Wang, M.X. APP expression, distribution and accumulation are altered by aluminum in a rodent model for Alzheimer's disease. J Inorg Biochem. 2009, 103(11), 1548–1554.
[46] Golub, M.S.; Gershwin, M.E.; Donald, J.M.; Negri, S.; Keen, C.L. Maternal and developmental toxicity of chronic aluminum exposure in mice. Fundam Appl Toxicol. 1987, 8(3), 346–357.
[47] Waly, M.; Olteanu, H.; Banerjee, R.; Choi, S.W.; Mason, J.B.; Parker, B.S.; Sukumar, S.; Shim, S.; Sharma, A.; Benzecry, J.M.; Power-Charnitsky, V.A.; Deth, R.C. Activation of methionine synthase by insulin-like growth factor-1 and dopamine: a target for neurodevelopmental toxins and thimerosal. Mol Psychiatry. 2004, 9(4), 358–370.
[48] Villa, L.L.; Costa, R.L.; Petta, C.A.; Andrade, R.P.; Ault, K.A.; Giuliano, A.R.; Wheeler, C.M.; Koutsky, L.A.; Malm, C.; Lehtinen, M.; Skjeldestad, F.E.; Olsson, S.E.; Steinwall, M.; Brown, D.R.; Kurman, R.J.; Ronnett, B.M.; Stoler, M.H.; Ferenczy, A.; Harper, D.M.; Tamms, G.M.; Yu, J.; Lupinacci, L.; Railkar, R.; Taddeo, F.J.; Jansen, K.U.; Esser, M.T.; Sings, H.L.; Saah, A.J.; Barr, E. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005, 6(5), 271–278.
[49] Harper, D.M.; Franco, E.L.; Wheeler, C.; Ferris, D.G.; Jenkins, D.; Schuind, A.; Zahaf, T.; Innis, B.; Naud, P.; De Carvalho, N.S.; Roteli-Martins, C.M.; Teixeira, J.; Blatter, M.M.; Korn, A.P.; Quint, W.; Dubin, G. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet. 2004, 364(9447), 1757–1765.
[50] Verstraeten, T.; Descamps, D.; David, M.P.; Zahaf, T.; Hardt, K.; Izurieta, P.; Dubin, G.; Breuer, T. Analysis of adverse events of potential autoimmune aetiology in a large integrated safety database of AS04 adjuvanted vaccines. Vaccine. 2008, 26(51), 6630–6638.
[51] Garland, S.M.; Hernandez-Avila, M.; Wheeler, C.M.; Perez, G.; Harper, D.M.; Leodolter, S.; Tang, G.W.; Ferris, D.G.; Steben, M.; Bryan, J.; Taddeo, F.J.; Railkar, R.; Esser, M.T.; Sings, H.L.; Nelson, M.; Boslego, J.; Sattler, C.; Barr, E.; Koutsky, L.A. (FUTURE I Investigators) Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med. 2007, 356(19), 1928–1943.
[52] Food and Drug Administration. Inside Clinical Trials: Testing Medical Products in People. Last updated May 2009. http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/ucm143531.htm (Accessed April 4, 2011).
[53] Sanofi Pasteur MSD Limited. Revaxis: Summary of Product Characteristics. 2008. http://www.medicines.org.uk/emc/document.aspx?documentid=15259 (Accessed November 17, 2010).
[54] Zheng, W. Neurotoxicology of the brain barrier system: new implications. J Toxicol Clin Toxicol. 2001, 39(7), 711–719.
[55] Blaylock, R.L. Excitotoxicity: a possible central mechanism in fluoride neurotoxicity. Fluoride. 2004, 37(4), 264–277.
[56] Food and Drug Administration (FDA) Department of Health and Human Services. Aluminum in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition, amendment June 2003, pp. 74.
shape="rect">http://edocket.access.gpo.gov/cfr_2005/aprqtr/pdf/21cfr201.323.pdf (Accessed August 23, 2010).
[57] Public Health Agency of Canada. Immunization Schedules for Infants and Children, source: Canadian Immunization Guide, Seventh Edition. 2006. http://www.phac-aspc.gc.ca/im/is-cv/ (Accessed September 2, 2010).
[58] Australian Government Department of Health and Aging. National Immunisation Program (NIP) Schedule. http://immunise.health.gov.au/internet/immunise/publishing.nsf/Content/nips2 (Accessed September 2, 2010).
[59] Bioport Corp. Anthrax Vaccine Adsorbed (Biothrax™), product monograph. 2002, pp. 1–7. http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/05n-0040- bkg0001.pdf (Accessed September 2, 2010).
[60] Haddad, S.; Restieri, C.; Krishnan, K. Characterization of age-related changes in body weight and organ weights from birth to adolescence in humans. J Toxicol Environ Health A. 2001, 64(6), 453–464.
[61] Golub, M.S.; Donald, J.M.; Gershwin, M.E.; Keen, C.L. Effects of aluminum ingestion on spontaneous motor activity of mice. Neurotoxicol Teratol. 1989, 11(3), 231–235.
[62] Domingo, J.L.; Gomez, M.; Bosque, M.A.; Corbella, J. Lack of teratogenicity of aluminum hydroxide in mice. Life Sci. 1989, 45(3), 243–247.
[63] Domingo, J.L.; Gomez, M.; Colomina, M.T. Risks of aluminium exposure during pregnancy. Contrib Sci. 2000, 1(4), 479–487.
[64] Benett, R.W.; Persaud, T.V.; Moore, K.L. Experimental studies on the effects of aluminium on pregnancy and fetal development. Anat Anz. 1975, 138, 365–378.
[65] Bernuzzi, V.; Desor, D.; Lehr, P.R. Developmental alternations in offspring of female rats orally intoxicated by aluminum chloride or lactate during gestation. Teratology. 1989, 40(1), 21–27.
[66] Clayton, R.M.; Sedowofia, S.K.; Rankin, J.M.; Manning, A. Long-term effects of aluminium on the fetal mouse brain. Life Sci. 1992, 51(25), 1921–1928.
[67] Rankin, J.; Sedowofia, K.; Clayton, R.; Manning, A. Behavioural effects of gestational exposure to aluminium. Ann Ist Super Sanita. 1993, 29(1), 147–152.
[68] Poulos, B.K.; Perazzolo, M.; Lee, V.M.; Rudelli, R.; Wisniewski, H.M.; Soifer, D. Oral aluminum administration during pregnancy and lactation produces gastric and renal lesions in rat mothers and delay in CNS development of their pups. Mol Chem Neuropathol. 1996, 29(1), 15– 26.
[69] Alleva, E.; Rankin, J.; Santucci, D. Neurobehavioral alteration in rodents following developmental exposure to aluminum. Toxicol Ind Health. 1998, 14(1-2), 209–221.
[70] Llansola, M.; Minana, M.D.; Montoliu, C.; Saez, R.; Corbalan, R.; Manzo, L.; Felipo, V. Prenatal Exposure to Aluminum Reduces Expression of Neuronal Nitric Oxide Synthase and of Soluble Guanylate Cyclase and Impairs Glutamatergic Neurotransmission in Rat Cerebellum. J Neurochem. 1999, 73, 712–718.
[71] Wang, M.; Chen, J.T.; Ruan, D.Y.; Xu, Y.Z. The influence of developmental period of aluminum exposure on synaptic plasticity in the adult rat dentate gyrus in vivo. Neuroscience. 2002, 113(2), 411–419.
[72] Gonda, Z.; Lehotzky, K.; Miklosi, A. Neurotoxicity induced by prenatal aluminum exposure in rats. Neurotoxicology. 1996, 17(2), 459-469.
[73] Yokel, R.A.; Hicks, C.L.; Florence, R.L. Aluminum bioavailability from basic sodium aluminum phosphate, an approved food additive emulsifying agent, incorporated in cheese. Food Chem Toxicol. 2008, 46(6), 2261–2266.
[74] Yokel, R.A.; McNamara, P.J. Aluminium toxicokinetics: an updated minireview. Pharmacol Toxicol. 2001, 88(4), 159–167.
[75] GlaxoSmithKline. Boostrix product monograph, Combined diphtheria, tetanus, acellular pertussis (adsorbed) vaccine for boosternvaccination. Date of Approval: October 21, 2009. ttp://www.gsk.ca/english/docs-pdf/Boostrix_PM_20091021_EN.pdf (Accessed August 11, 2010).
[76] Makidon, P.E.; Bielinska, A.U.; Nigavekar, S.S.; Janczak, K.W.; Knowlton, J.; Scott, A.J.; Mank, N.; Cao, Z.; Rathinavelu, S.; Beer, M.R.; Wilkinson, J.E.; Blanco, L.P.; Landers, J.J.; Baker, J.R., Jr. Pre-clinical evaluation of a novel nanoemulsion-based hepatitis B mucosal vaccine. PLoS One. 2008, 3(8), e2954.
[77] Redhead, K.; Quinlan, G.J.; Das, R.G.; Gutteridge, J.M. Aluminiumadjuvanted vaccines transiently increase aluminium levels in murine brain tissue. Pharmacol Toxicol. 1992, 70(4), 278–280.
[78] Levy, R.; Shohat, L.; Solomon, B. Specificity of an anti-aluminium monoclonal antibody toward free and protein-bound aluminium. J Inorg Biochem. 1998, 69(3), 159–163. Aluminum Vaccine Adjuvant Neurotoxicity Current Medicinal Chemistry, 2011 Vol. 18, No. 17 2637
[79] Flarend, R.E.; Hem, S.L.; White, J.L.; Elmore, D.; Suckow, M.A.; Rudy, A.C.; Dandashli, E.A. In vivo absorption of aluminium-containing vaccine adjuvants using 26Al. Vaccine. 1997, 15(12–13), 1314–1318.
[80] Yumoto, S.; Nagai, H.; Matsuzaki, H.; Kobayashi, T.; Tada, W.; Ohki, Y.; Kakimi, S.; Kobayashi, K. Transplacental passage of 26Al from pregnant rats to fetuses and 26Al transfer through maternal milk to suckling rats Nucl Instrum Methods Phys Res B. 2000, 172(1–4), 925–929.
[81] Wyeth Canada. Meningitec product monograph. Date of last approval 2007, pp. 1–29. http://www.pfizer.ca/en/our_products/products/monograph/264 (Accessed September 2, 2010).
[82] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommended Adult Immunization Schedule - United States, 2010. ttp://www.cdc.gov/mmwr/PDF/wk/mm5901-Immunization.pdf (Accessed September 15, 2010).
[83] Authier, F.J.; Cherin, P.; Creange, A.; Bonnotte, B.; Ferrer, X.; Abdelmoumni, A.; Ranoux, D.; Pelletier, J.; Figarella-Branger, D.; Granel, B.; Maisonobe, T.; Coquet, M.; Degos, J.D.; Gherardi, R.K. Central nervous system disease in patients with macrophagic myofasciitis. Brain. 2001, 124(Pt 5), 974–983.
[84] Gherardi, R.K.; Coquet, M.; Cherin, P.; Authier, F.J.; Laforet, P.; Belec, L.; Figarella-Branger, D.; Mussini, J.M.; Pellissier, J.F.; Fardeau, M. Macrophagic myofasciitis: an emerging entity. Groupe d'Etudes et Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de l'Association Francaise contre les Myopathies (AFM). Lancet. 1998, 352(9125), 347–352.
[85] Gherardi, R.K.; Coquet, M.; Cherin, P.; Belec, L.; Moretto, P.; Dreyfus, P.A.; Pellissier, J.F.; Chariot, P.; Authier, F.J. Macrophagic myofasciitis lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle. Brain. 2001, 124(Pt 9), 1821–1831.
[86] Authier, F.J.; Sauvat, S.; Christov, C.; Chariot, P.; Raisbeck, G.; Poron, M.F.; Yiou, F.; Gherardi, R. AlOH3-adjuvanted vaccine-induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background. Neuromuscul Disord. 2006, 16(5), 347–352.
[87] Holt, P.G.; Upham, J.W.; Sly, P.D. Contemporaneous maturation of immunologic and respiratory functions during early childhood: implications for development of asthma prevention strategies. J Allergy Clin Immunol. 2005, 116,(1), 16–24.
[88] Romagnani, S. Biology of human TH1 and TH2 cells. J Clin Immunol. 1995, 15(3), 121–129.
[89] Elenkov, I.J.; Chrousos, G.P. Stress Hormones, Th1/Th2 patterns, Pro/Antiinflammatory Cytokines and Susceptibility to Disease. Trends Endocrinol Metab. 1999, 10(9), 359–368.
[90] Wrensch, M.; Weinberg, A.; Wiencke, J.; Miike, R.; Sison, J.; Wiemels, J.; Barger, G.; DeLorenze, G.; Aldape, K.; Kelsey, K. History of chickenpox and shingles and prevalence of antibodies to varicella-zoster viru s and three other herpesviruses among adults with glioma and controls. Am J Epidemiol. 2005, 161, 929–938.
[91] Silverberg, J.I.; Norowitz, K.B.; Kleiman, E.; Durkin, H.G.; Smith-Norowitz, T.A. Varicella zoster virus (wild-type) infection, but not varicella vaccine, in late childhood is associated with delayed asthma onset, milder symptoms, and decreased atopy. Pediatr Asthma Allergy Immunol.2009, 22, 15–20.
[92] Silverberg, J.I.; Norowitz, K.B.; Kleiman, E.; Silverberg, N.B.; Durkin, H.G.; Joks, R.; Smith-Norowitz, T.A. Association between varicella zoster virus infection and atopic dermatitis in early and late childhood: a casecontrol study. J Allergy Clin Immunol. 2010, 126, 300–305.
[93] Sasco, A.J.; Paffenbarger, R.S., Jr. Measles infection and Parkinson's disease. Am J Epidemiol. 1985, 122(6), 1017–1031.
[94] GlaxoSmithKline. Engerix-B product monograph. 2010, pp. 1–14.
http://us.gsk.com/products/assets/us_engerixb.pdf (Accessed September 20, 2010).
[95] Schurmans, S.; Heusser, C.H.; Qin, H.Y.; Merino, J.; Brighouse, G.; Lambert, P.H. In vivo effects of anti-IL-4 monoclonal antibody on neonatal induction of tolerance and on an associated autoimmune syndrome. J Immunol. 1990, 145, 2465–2473.
[96] Fournie, G.J.; Mas, M.; Cautain, B.; Savignac, M.; Subra, J.F.; Pelletier, L.; Saoudi, A.; Lagrange, D.; Calise, M.; Druet, P. Induction of autoimmunity through bystander effects. Lessons from immunological disorders induced by heavy metals. J Autoimmun. 2001, 16, 319–326.
[97] EMEA. Hexavac, scientific discussion. 2004, pp. 1–33. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000298/WC500074582.pdf (Accessed October 12, 2010).
[98] Zinka, B.; Rauch, E.; Buettner, A.; Rueff, F.; Penning, R. Unexplained cases of sudden infant death shortly after hexavalent vaccination. Vaccine. 2006, 24(31–32), 5779–5780.
[99] Banks, W.A.; Kastin, A.J. Aluminum-induced neurotoxicity: alterations in membrane function at the blood-brain barrier. Neurosci Biobehav Rev. 1989, 13(1), 47–53.
[100] Li, X.; Zheng, H.; Zhang, Z.; Li, M.; Huang, Z.; Schluesener, H.J.; Li, Y.; Xu, S. Glia activation induced by peripheral administration of aluminum oxide nanoparticles in rat brains. Nanomed Nanotech Biol Med. 2009, 5(4), 473–479.
[101] Campbell, A. Inflammation, neurodegenerative diseases, and environmental exposures. Ann N Y Acad Sci. 2004, 1035, 117–132.
[102] Garrel, C.; Lafond, J.L.; Guiraud, P.; Faure, P.; Favier, A. Induction of production of nitric oxide in microglial cells by insoluble form of aluminium. Ann N Y Acad Sci. 1994, 738, 455–461.
[103] Struys-Ponsar, C.; Guillard, O.; van den Bosch de Aguilar, P. Effects of aluminum exposure on glutamate metabolism: a possible explanation for its toxicity. Exp Neurol. 2000, 163(1), 157–164.
[104] Tsunoda, M.; Sharma, R.P. Modulation of tumor necrosis factor alpha expression in mouse brain after exposure to aluminum in drinking water. Arch Toxicol. 1999, 73(8– 9), 419–426.
[105] Block, M.L.; Hong, J.S. Microglia and inflammation-mediated neurodegeneration: multiple triggers with a common mechanism. Prog Neurobiol. 2005, 76(2), 77–98.
[106] Lukiw, W.J.; Bazan, N.G. Neuroinflammatory signaling upregulation in Alzheimer's disease. Neurochem Res. 2000, 25(9–10), 1173–1184.
[107] Campbell, A.; Becaria, A.; Lahiri, D.K.; Sharman, K.; Bondy, S.C. Chronic exposure to aluminum in drinking water increases inflammatory parameters selectively in the brain. J Neurosci Res. 2004, 75(4), 565–572.
[108] Cohly, H.H.; Panja, A. Immunological findings in autism. Int Rev Neurobiol. 2005, 71, 317–341.
[109] Vargas, D.L.; Nascimbene, C.; Krishnan, C.; Zimmerman, A.W.; Pardo, C.A. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol. 2005, 57(1), 67–81.
[110] Pardo, C.A.; Vargas, D.L.; Zimmerman, A.W. Immunity, neuroglia and neuroinflammation in autism. Int Rev Psychiatry. 2005, 17(6), 485–495.
[111] Shirabe, T.; Irie, K.; Uchida, M. Autopsy case of aluminum encephalopathy. Neuropathology. 2002, 22(3), 206–210.
[112] Platt, B.; Fiddler, G.; Riedel, G.; Henderson, Z. Aluminium toxicity in the rat brain: histochemical and immunocytochemical evidence. Brain Res Bull. 2001, 55(2), 257–267.
[113] Alexandrov, P.N.; Zhao, Y.; Pogue, A.I.; Tarr, M.A.; Kruck, T.P.; Percy, M.E.; Cui, J.G.; Lukiw, W.J. Synergistic effects of iron and aluminum on stress-related gene expression in primary human neural cells. J Alzheimers Dis. 2005, 8(2), 117-127; discussion 209–115.
[114] Lukiw, W.J.; Percy, M.E.; Kruck, T.P. Nanomolar aluminum induces proinflammatory and pro-apoptotic gene expression in human brain cells in primary culture. J Inorg Biochem. 2005, 99(9), 1895–1898.
[115] Pogue, A.I.; Li, Y.Y.; Cui, J.G.; Zhao, Y.; Kruck, T.P.; Percy, M.E.; Tarr, M.A.; Lukiw, W.J. Characterization of an NF-kappaB-regulated, miRNA-146a-mediated down-regulation of complement factor H (CFH) in metalsulfate-stressed human brain cells. J Inorg Biochem. 2009, 103(11), 1591–1595.
[116] Lukiw, W.J. In Aluminium and Alzheimer's Disease: The science that describes the link. Exley, C., Ed.; Elsevier Science: Amsterdam. 2001, pp. 147–169.